統合失調症における体細胞変異の同定：患者・両親トリオを用いた高深度シーケンス

• 研究課題/領域番号: 20K16620
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分52030:精神神経科学関連
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 井桁 裕文 新潟大学, 医学部, 非常勤講師 (10751026)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2020年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: 統合失調症 / 分子遺伝学 / 体細胞変異 / 高深度全エクソーム解析

研究開始時の研究の概要

我々は、統合失調症患者と両親からなる40組について、ゲノム中のすべてのエクソン（全エクソーム）の塩基配列を解読（シーケンス）する全エクソーム解析を行い、両親には存在せず患者で新たに生じたde novoの非同義変異を17個同定している。本研究では、この成果を発展させ、①高深度の全エクソーム解析、②高深度のターゲットシーケンスという2つの手法を組みわせることにより、統合失調症の発症に大きな効果を持つ体細胞変異を同定する。本研究で得られる成果を基盤として、統合失調症の病態解明や根本的治療法の開発に結び付けることが最終目標である。

研究成果の概要

統合失調症患者・両親60家系の統合失調症患者DNAサンプルに対し次世代シーケンサー（NovaSeq6000）による高深度（346±96）の全エクソーム解析を行った。患者それぞれの全エクソーム解析データ（高深度＋通常深度）に対し、両親の全エクソーム解析データ（通常深度）を参照として体細胞変異の検索を行い、115個の体細胞変異が検出された。そのうち28個の体細胞変異に対して次世代シーケンサーによる超高深度（平均深度79,940）のターゲットシーケンスを行った。残りの87個の体細胞変異に対し超高深度ターゲットシーケンスをおこなうためのプライマーを設計した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の目的は、統合失調症の発症に大きな効果を持つ体細胞変異を同定し、その病態解明および根本的な治療法開発の分子基盤を得ることである。体細胞変異が精神疾患の病態に関与している可能性が示唆されているが、これまで体細胞変異の検出は困難であった。本研究では、統合失調症患者・両親トリオを用いて、高深度の全エクソーム解析を行い体細胞変異の検索を行った。この研究を発展させ統合失調症の発症に大きな効果を持つ体細胞変異が同定されれば、その病態解明へと結びつけることが可能となる。