統合失調症の作業記憶ネットワーク機能障害に関わる錐体ニューロン投射タイプの同定

• 研究課題/領域番号: 20K16644
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分52030:精神神経科学関連
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 坪本 真 金沢大学, 附属病院, 助教 (40835906)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2022年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2020年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: SATB2 / FEZF2 / TBR1 / FOXP2 / 死後脳研究 / 転写因子 / 作業記憶

研究開始時の研究の概要

統合失調症では、作業記憶の障害が患者の自立や社会復帰を妨げる大きな要因となっている。作業記憶は、大脳皮質の複数の領域、線条体、視床などの脳内部位からなるネットワークにより担われている。これらの部位を軸索投射で結びネットワークを作る大脳皮質の錐体ニューロンには、投射先により複数のタイプが存在する。本研究では、統合失調症の作業記憶ネットワークにおいて変化がみとめられる錐体ニューロンのタイプを各領域で同定し、作業記憶ネットワークの機能障害の細胞メカニズムの解明を目指す。

研究実績の概要

統合失調症患者と対照者のペア20組の死後脳それぞれの背外側前頭前野(DLPFC)および一次視覚野(V1)の灰白質から2021年度に抽出したRNAを用いた。症例の各領域から得られたRNAサンプルを用いて、すでに発現定量したFEZF2およびSATB2に加えTBR1およびFOXP2のmRNAの発現を定量した結果、TBR1はDLPFCにおいて1.6%、V1では20%増加していることが判明した。疾患、性別を固定効果、年齢、保存期間、皮質サンプルのpH、RNA integrity number(RIN)を共変数とした共分散分析の結果、疾患の影響はDLPFC(F1,33=0.02, P=0.89)、V1 (F1,33=0.29, P=0.60)ともに有意性は検出されなかった。また共分散分析における性別、年齢、保存期間、皮質サンプルのpH、RINの影響を調べたところ、DLPFCでは性別(F1,33=4.3, P=0.046)およびRIN(F1,33=13.7, P=0.001)、V1ではRIN(F1,33=68.5, P<0.001)の有意な影響が検出された。また、統合失調症のDLPFC、V1それぞれにおいてTBR1の発現に対する死亡時の抗精神病薬、抗うつ薬、ベンゾジアゼピンおよび抗てんかん薬の使用や死因としての自殺の有意な影響は認められなかった。一方、FOXP2は、DLPFCにおいて5.2%、V1では38%増加していることが判明した。FOXP2に関しては現在統計解析を行っている。

現在までの達成度 (区分)

4: 遅れている

理由

本研究では、視覚作業記憶ネットワークを構成する大脳皮質における錐体ニューロンマーカー遺伝子SATB2、FEZF2、TBR1、FOXP2の発現を20組の統合失調症と健常対照者のペアにおいて計測することを目的としている。2020年度、2021年度にこれらの症例の脳サンプルが存在する米国ピッツバーグ大学精神科に出張して灰白質のRNA抽出用のサンプルを準備する予定であったが、新型コロナウイルスの感染拡大の影響により渡航できなかった。それによるサンプル準備の遅れが影響し、発現定量および解析にも遅れが生じている。

今後の研究の推進方策

2023年度にはこれまで定量したDLPFC及びV1におけるSATB2、FEZF2、TBR1、FOXP2の各mRNA発現レベルデータを、疾患の有無を症例間要因、領域の違いを症例内要因とし、性別、年齢、死後経過時間、RNA integrity number、脳組織pHを共変数とする混合モデルで解析する。これによる錐体ニューロンに特異的に発現する転写因子の統合失調症のDLPFCおよびV1における発現変化を統計的に評価し、視覚作業記憶ネットワークにおける錐体ニューロンの健常者での発現パターンと、統合失調症により変化している錐体ニューロンタイプを同定する。