前頭側頭葉変性症における変性蛋白伝播メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 20K16660
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分52030:精神神経科学関連
• 研究機関: 順天堂大学 (2021-2022); 公益財団法人東京都医学総合研究所 (2020)
• 研究代表者: 河上 緒 順天堂大学, 医学部, 准教授 (60748838)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2022年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2022年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2021年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2020年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: FTLD / 意味性認知症 / TDP43 / 神経病理 / 進展 / 語義失語 / 前頭側頭葉変性症 / 神経画像 / 神経線維連絡 / プリオン様伝播 / 前頭側頭葉変性症(FTLD)

研究開始時の研究の概要

前頭側頭葉変性症(frontotemporal lobar degeneration: FTLD)は、前頭・側頭葉に限局して進行性の変性を呈し、人格変化と言語症状を呈する症候群である。近年、変性性認知症における病変の進行様式として、異常蛋白のプリオン様伝播が提唱されるようになったが、FTLDにおける病変の進展過程には未だ不明な点が多い。さらに、その前駆症状や初期症状を含めた臨床症状の進行様式も不明である。本研究は、発症早期の臨床例の経時的な画像解析および剖検例の病理解析を組み合わせ、FTLDの臨床症状および病理変化の伸展様式を明らかにし、FTLDにおけるプリオン様伝播仮説をヒト脳において検証する画期的な試みである。

研究実績の概要

前年度同様、物忘れ外来を受診したsemantic variant primary progressive aphasia(svPPA)の発症早期の症状を抽出した。臨床症状の抽出には、各種臨床診断
基準の各項目を参照し、症例に応じて失語症検査も実施した。MRIは半年おきに経時的に評価を行い、voxel based morphometry（VBM）による解析を行った。既報告同様、初期から左優位に側頭極は萎縮していたが、扁桃体においても高度萎縮を示す症例が多いことが特徴的であった。さらに拡散テンソル画像(Diffusion tensor imaging, DTI)において、連合線維である鉤状束や下縦束における変性が示唆され、これらの線維連絡によって左側頭葉から変性蛋白が伝播していることが予想された。病理確定例においては、各脳領域の神経病理学的解析を継続した。萎縮の高度な側頭葉極をはじめとする初期に進展する領域では、グリア細胞質内陽性封入体や太い変性突起が多く、前頭葉穹窿面や頭頂葉などの中期・後期に進展する領域では比較的長い変性突起が多いことが特徴であった。複数例における生化学的解析
では、解析部位すべてにおいて蓄積しているTDP-43のバンドパターンは同じ(Type C型)であった。svPPAの臨床病理相関としては、語義失語主体の病像である一方、経時的な島回や直回への進展に応じて前頭葉兆候や不定愁訴が生じる傾向にあることが推察された。神経病理学的には最初期病変として扁桃体諸核におけるTDP-43蓄積が疑われ、同部位を起点とした線維連絡を介した段階的な伝播が示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

身体疾患による他院への入院等の理由でフォローが困難な症例があったものの、対象症例の症候抽出、神経画像検査のフォローが継続出来ている。昨年度同様、研究代表者が実際に診療しながら病理解析など解析の主体を担っていることも順調な進捗に影響している。

今後の研究の推進方策

臨床情報や画像情報の収集がほぼ終了し、筑波大学をはじめとする共同研究先とさらに連携
して、論文化に向けて画像解析を継続する。剖検症例の病理学的解析もほぼ完了したことから、臨床データを含め、統合的な解析を行い、線維連絡を介した段階的な伝播に関する検証を行う。

研究成果

• [雑誌論文] Possible association of limbic tau pathology with psychosis or behavioral disturbances: Studies of two autopsied psychiatric patients (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawakami Ito、Arai Tetsuaki、Ikeda Kenji、Niizato Kazuhiro、Oshima Kenichi、Akiyama Haruhiko
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 43 号: 1 ページ: 44-50
  • DOI: 10.1111/neup.12870
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Towards an understanding of the pathological basis of senile depression and incident dementia: Implications for treatment (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawakami Ito、Iga Jun‐ichi、Takahashi Sho、Lin Yi‐Ting、Fujishiro Hiroshige
  • 雑誌名: Psychiatry and Clinical Neurosciences 巻: 76 号: 12 ページ: 620-632
  • DOI: 10.1111/pcn.13485
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Diagnostic Patterns of Referring Physicians and Hospital Expert Psychiatrists Regarding Particular Frontotemporal Lobar Degeneration Clinical and Neuropathological Subtypes (2022)
  • 著者名/発表者名: Shinagawa Shunichiro、Kawakami Ito、Takasaki Emi、Shigeta Masahiro、Arai Tetsuaki、Ikeda Manabu
  • 雑誌名: Journal of Alzheimer's Disease 巻: 88 号: 2 ページ: 601-608
  • DOI: 10.3233/jad-215516
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 【老年精神医学と脳組織研究リソース;精神科ブレインバンクの現在と未来】精神疾患解明のための脳集積と老年精神医学への貢献 松沢病院の歴史から． (2022)
  • 著者名/発表者名: 大島 健一, 河上 緒, 犬尾 英里子, 新里 和弘
  • 雑誌名: 老年精神医学雑誌 巻: 33 ページ: 1150-1155
  • 査読あり
• [雑誌論文] 【老年精神医学と脳組織研究リソース;精神科ブレインバンクの現在と未来】老年期の精神症状評価と精神科ブレインバンク 器質因を評価するためのリソースとして． (2022)
  • 著者名/発表者名: 永倉 暁人, 河上 緒
  • 雑誌名: 老年精神医学雑誌 巻: 33 ページ: 1163-1169
  • 査読あり
• [雑誌論文] 【精神科臨床と脳科学の距離は縮まったか?-最新研究の現場から】老年期の神経病理学研究がもたらす成果とは. (2022)
  • 著者名/発表者名: 河上緒
  • 雑誌名: 精神科治療学 巻: 37 ページ: 1229-1233
  • 査読あり
• [雑誌論文] A postzygotic de novo NCDN mutation identified in a sporadic FTLD patient results in neurochondrin haploinsufficiency and altered FUS granule dynamics (2022)
  • 著者名/発表者名: G Nicolas, M Sevigny, F Lecoquierre, F Marguet, A Deschenes, MCD Pelaez, S Feuillette, A Budebrand, M Lecourtois, S Rousseau, AC Richard, K Cassinari, V Deramecourt, C Duyckaerts, A Boland, JF Deleuze, V Meyer, J Clarimon Echavarria, E Gelpi, H Akiyama, M Hasegawa, I Kawakami, et al.
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica Communications 巻: 10 号: 1
  • DOI: 10.1186/s40478-022-01314-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Neuropathological investigation of patients with prolonged anorexia nervosa (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawakami Ito、Iritani Shuji、Riku Yuichi、Umeda Kentaro、Takase Mina、Ikeda Kenji、Niizato Kazuhiro、Arai Tomio、Yoshida Mari、Oshima Kenichi、Hasegawa Masato
  • 雑誌名: Psychiatry and Clinical Neurosciences 巻: 76 号: 5 ページ: 187-194
  • DOI: 10.1111/pcn.13340
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 精神科における剖検・CPCの意義 (2022)
  • 著者名/発表者名: 河上 緒
  • 雑誌名: 臨床精神医学 巻: 51(5) ページ: 535-540
• [雑誌論文] 【精神科ブレインバンク】精神科ブレインバンク 世界と日本の現状と未来 (2022)
  • 著者名/発表者名: 入谷 修司, 関口 裕孝, 河上 緒, 藤城 弘樹, Huitinga Inge
  • 雑誌名: 精神科 巻: 40(4) ページ: 407-415
  • 国際共著
• [雑誌論文] An autopsied FTDP-17 case with MAPT IVS 10 + 14C > T mutation presenting with frontotemporal dementia (2021)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Ryohei、Kawakami Ito、Ikeuchi Takeshi、Murayama Shigeo、Arai Tetsuaki、Akiyama Haruhiko、Onaya Mitsumoto、Hasegawa Masato
  • 雑誌名: eNeurologicalSci 巻: 24 ページ: 100363-100363
  • DOI: 10.1016/j.ensci.2021.100363
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 【前頭側頭型認知症とその関連疾患の最先端】前頭側頭型認知症のprodromal symptom (2021)
  • 著者名/発表者名: 河上 緒
  • 雑誌名: Dementia Japan 巻: 35(3) ページ: 313-319
• [雑誌論文] 精神疾患患者の人生全体を視野に入れた治療と支援】前頭側頭型認知症の長期的展望 (2021)
  • 著者名/発表者名: 河上 緒, 品川 俊一郎
  • 雑誌名: 臨床精神医学 巻: 50(11) ページ: 1145-1151
• [雑誌論文] 【高齢期「うつ」の難治性をめぐって;その背景と対応】Biologicalな観点から 高齢期うつの脳器質性要因 (2021)
  • 著者名/発表者名: 河上 緒, 池田 研二
  • 雑誌名: 老年精神医学雑誌 巻: 32(12) ページ: 1266-1272
• [雑誌論文] Progression of phosphorylated α-synuclein in Macaca fuscata (2021)
  • 著者名/発表者名: Ito Kawakami, Atsuko Motoda, Masashi Hashimoto, Aki Shimozawa, Masami Masuda-Suzukake, Reiko Ohtani, Mina Takase, Mari Kumashiro, Kazuyuki Samejima, Masato Hasegawa
  • 雑誌名: Brain pathology 巻: - 号: 5
  • DOI: 10.1111/bpa.12952
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Case report of anorexia nervosa showing periventricular gliosis at autopsy (2021)
  • 著者名/発表者名: Umeda Kentaro、Kawakami Ito、Ikeda Kenji、Tanei Zen‐ichi、Matsubara Tomoyasu、Murayama Shigeo、Murahashi Yuki、Niizato Kazuhiro、Oshima Kenichi、Iritani Shuji
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 41 号: 2 ページ: 127-132
  • DOI: 10.1111/neup.12711
  • 査読あり
• [学会発表] 高齢者の軽微な行動変容をどう捉えるか〜認知症前駆段階の多様性 prodromal FTDの観点から見た高齢者の行動変容. (2022)
  • 著者名/発表者名: 河上 緒
  • 学会等名: 第118回日本精神神経学会
  • 招待講演
• [学会発表] 超早期発症した前頭側頭型認知症の臨床病理特徴. (2022)
  • 著者名/発表者名: 河上 緒, 品川 俊一郎, 新井 哲明, 永倉 暁人, 大島 健一, 新里 和弘, 窪田 美恵[坂下], 谷口 大祐, 服部 信孝, 池田 学, 加藤 忠史
  • 学会等名: 第118回日本精神神経学会
• [学会発表] 【精神科ブレインバンクと脳科学研究】神経回路に着目した精神科における神経病理学的探索研究. (2022)
  • 著者名/発表者名: 河上 緒
  • 学会等名: 日本生物学的精神医学会（BPCNPNPPP合同学会）
  • 招待講演
• [学会発表] 老年期精神神経疾患における脳組織研究～過去・現在そして未来へ～精神科ブレインバンクにおける老年期の精神病性障害の神経病理研究. (2022)
  • 著者名/発表者名: 河上 緒, 池田研二, 新里和弘, 入谷修司, 永倉暁人, 加藤忠史, 長谷川成人, 大島健一
  • 学会等名: 第41回日本認知症学会・第37回日本老年精神医学会合同開催
  • 招待講演
• [学会発表] 疾患解析技術の最先端. 臨床神経病理における新展開. (2022)
  • 著者名/発表者名: 河上 緒
  • 学会等名: 第41回日本認知症学会・第37回日本老年精神医学会合同開催
  • 招待講演
• [学会発表] non-AD tauopathy:嗜銀顆粒性認知症と鑑別すべき疾患 神経原線維変化型老年期認知症の臨床病理 (2021)
  • 著者名/発表者名: 河上 緒
  • 学会等名: 日本認知症学会
  • 招待講演
• [学会発表] FTLD-TDP患者におけるAtaxin-2の局在・発現量解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 渡辺 亮平,東 晋二,野中 隆,河上 緒,大島 健一,新里 和弘,秋山 治彦,吉田 眞理,長谷川 成人,新井 哲明
  • 学会等名: 日本認知症学会
• [学会発表] 各種タウオパチーにおける線維形成タウの翻訳後修飾の解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 亀谷 富由樹,吉田 眞理,松原 知康,村山 茂雄,齊藤 祐子,河上 緒,女屋 光基,田中 英智,柿田 明美,長谷川 成人
  • 学会等名: 日本認知症学会
• [学会発表] 双極性障害の家族歴のある意味性認知症の1例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 峰村 明里,河上 緒,大島 健一
  • 学会等名: 東京精神医学会
• [学会発表] レビー小体型認知症の前駆状態と老年期精神障害-Psychiatric-onset DLB- レビー小体型認知症をはじめとする老年期精神障害の病理学的背景 (2021)
  • 著者名/発表者名: 河上 緒
  • 学会等名: 日本精神神経学会
  • 招待講演
• [学会発表] 意味性認知症における利き手による臨床特徴の差異 (2021)
  • 著者名/発表者名: 峰村 明里, 河上 緒, 加藤 英夫, 永倉 暁人, 梅田 健太郎, 大島 健一, 新里 和弘
  • 学会等名: 日本精神神経学会
• [学会発表] Diagnosis and treatment of late-life depression: a consideration of age-related neurodegeneration (2021)
  • 著者名/発表者名: Ito Kawakami
  • 学会等名: Regional IPA/JPS Meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 双極性障害の家族歴のある意味性認知症の一例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 峰村明里, 河上緒, 大島健一
  • 学会等名: 第121回東京精神医学会学術集会
• [学会発表] 前頭側頭型認知症とその関連疾患の最先端 前頭側頭型認知症のprodromal symptom (2020)
  • 著者名/発表者名: 河上 緒
  • 学会等名: 第39回日本認知症学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 左利き者の意味性認知症の1例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 加藤 英生, 河上 緒, 大島 健一, 新里 和弘, 三村 將, 斎藤 正彦
  • 学会等名: 第39回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] 意味性認知症におけるTDP-43の進展様式 (2020)
  • 著者名/発表者名: 河上 緒, 野中 隆, 根本 清貴, 品川 俊一郎, 加藤 英生, 新里 和弘, 大島 健一, 女屋 光基, 斎藤 祐子, 村山 繁雄, 新井 哲明, 長谷川 成人
  • 学会等名: 第39回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] 多彩な精神症状を呈した実質型神経梅毒の臨床神経病理学的報告 (2020)
  • 著者名/発表者名: 加藤 英生, 河上 緒, 大島 健一, 新里 和弘, 女屋 光基, 三村 將, 秋山 治彦
  • 学会等名: 第35回日本老年精神医学会
• [図書] 認知症ハンドブック 第2版 （神経原線維変化型老年期認知症 ） (2020)
  • 著者名/発表者名: 河上 緒
  • 総ページ数: 946
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: 9784260041669