マイクログリア由来BDNFが社会性に与える影響の解析

• 研究課題/領域番号: 20K16674
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分52030:精神神経科学関連
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 小森 崇史 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (70736917)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2022年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2020年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: ミクログリア / BDNF / 社会性 / PFC / 臨界期 / 脳由来神経栄養因子（BDNF） / 内側前頭前野(mPFC) / マイクログリア / 幼若期隔離マウス

研究開始時の研究の概要

近年、精神疾患の脳内分子基盤には神経細胞だけでなく、グリア細胞と呼ばれる神経細胞以外の細胞が関与している可能性が示唆されている。
そのうちマイクログリア（MG）は、脳内の炎症に関与していることが知られている。また、MGは脳由来神経栄養因子(BDNF)と呼ばれる神経回路の調整などに関わる物質を分泌しているが、MG由来BDNFの働きは未だ不明な点が多い。
本研究では「MG由来BDNFが、精神疾患で重要な治療標的となる社会性の低下に関与しているのではないか」という仮説のもと、マウスを用いて行動、分子学的な検証を行い、社会性障害の治療にMG由来BDNFという新たな治療ターゲットを提唱することを目指す。

研究成果の概要

ミクログリア（MG）は脳由来神経栄養因子（BDNF）を分泌し、脳機能に影響を与える。しかし、MG-BDNFが内側前頭前野（mPFC）や社会性発達に与える影響は不明であり、その解明を試みた。幼少期にマウスを隔離し社会経験を与えないと、MG-BDNFが増加した。よって、MG特異的BDNF過剰発現マウスを用いて解析したところ、社会性低下とmPFCで興奮性＜抑制性の変化を認めた。本変化は幼少期に隔離を受けたマウスと一致しており、幼少期にMG-BDNFを抑制すると異常は生じず、一方、成体で抑制しても改善しなかった。以上から、MG-BDNFが幼少期の社会性形成やmPFC発達に重要であることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

最近の研究から、ミクログリアが精神疾患に関与する可能性が示唆されている。精神疾患の多くは社会性の障害を示すため、社会性障害のメカニズム解明は喫緊の課題である。本研究では、幼少期の社会的経験不足が引き起こす社会性障害の分子基盤にMG-BDNFが関与していることを初めて報告した。本発見は社会性形成の理解に大きな進展をもたらすと考えられる。さらに、MG-BDNF過剰がmPFCの不可逆的な変化を引き起こすという事実は、治療介入時期の重要性を示唆し、将来的な治療法の開発に道を開く可能性がある。今後は、MG-BDNFを調節する治療的介入を通じて、社会性の改善を目指す研究を推進していきたいと考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Brain-derived neurotrophic factor from microglia regulates neuronal development in the medial prefrontal cortex and its associated social behavior (2024)
  • 著者名/発表者名: Komori, T., K. Okamura, M. Ikehara, K. Yamamuro, N. Endo, K. Okumura, T. Yamauchi, D. Ikawa, N. Ouji-Sageshima, M. Toritsuka, R. Takada, Y. Kayashima, R. Ishida, Y. Mori, K. Kamikawa, Y. Noriyama, Y. Nishi, T. Ito, Y. Saito, M. Nishi, T. Kishimoto, K. F. Tanaka, N. Hiroi and M. Makinodan
  • 雑誌名: Molecular Psychiatry 巻: - 号: 5 ページ: 1338-1349
  • DOI: 10.1038/s41380-024-02413-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The effects of maternal separation on behaviours under social-housing environments in adult male C57BL/6 mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Endo Nozomi、Makinodan Manabu、Mannari-Sasagawa Takayo、Horii-Hayashi Noriko、Somayama Nami、Komori Takashi、Kishimoto Toshifumi、Nishi Mayumi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 527-527
  • DOI: 10.1038/s41598-020-80206-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ミクログリアが分泌するBDNFは内側前頭前野の発達と社会性行動を時期特異的に制御する (2023)
  • 著者名/発表者名: 小森崇史、岡村和哉、池原実伸、山室和彦、奥村和生、萱島善徳、山内崇平、森祐貴、鳥塚通弘、高田涼平、石田理緒、齋藤康彦、牧之段学
  • 学会等名: 第45回日本生物学的精神医学会年会
• [学会発表] マイクログリア由来BDNFの過剰発現は発達期の社会脳形成を妨げる (2022)
  • 著者名/発表者名: 小森 崇史、岡村 和哉、池原 実伸、井川 大輔、山室 和彦、山内 崇平、鳥塚 通弘、高田 涼平、森 祐貴、萱島 善徳、石田 理緒、遠藤 のぞみ、齋藤 康彦、西 真弓、牧之段 学
  • 学会等名: Neuro2022（第45回日本神経科学大会／第65回日本神経化学会大会／第32回日本神経回路学会大会）
• [学会発表] マイクログリア由来BDNFの過剰発現は時期特異的に社会性および内側前頭前野の興奮性/抑制性バランスを障害する (2022)
  • 著者名/発表者名: 小森 崇史、岡村 和哉、池原 実伸、井川 大輔 、山室 和彦 、山内 崇平、鳥塚 通弘、高田 涼平、森 祐貴 、萱島 善徳 、石田 理緒 、遠藤 のぞみ、齋藤 康彦、西 真弓、牧之段 学
  • 学会等名: BPCNPNPPP4学会合同年会