| 研究課題/領域番号 |
20K16679
|
|---|
| 研究種目 |
若手研究
|
| 配分区分 | 基金 |
|---|
| 審査区分 |
小区分52030:精神神経科学関連
|
|---|
| 研究機関 | 藤田医科大学 |
|---|
研究代表者 |
國澤 和生 藤田医科大学, 保健学研究科, 講師 (60780773)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2022-03-31
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
|
| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
2020年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
|
|---|
| キーワード | うつ病 / Nedd4L / GLT-1 / ユビキチン修飾系 / アデノ随伴ウイルス / 前頭前皮質 / ユビキチン化酵素 |
|---|
| 研究開始時の研究の概要 |
うつ病の病態機構は未だ不明であり、新たな創薬標的に基づいた治療薬開発が求められている。ユビキチン修飾系は生体内において蛋白分解や局在変化など多様な生命現象に関与している。申請者はうつ病モデル動物において、ユビキチン化関連酵素Nedd4Lが発現低下することを発見した。さらに、Nedd4Lのユビキチン化標的蛋白としてグルタミン酸トランスポーター(GLT-1)を同定し、GLT-1のユビキチン化が著しく低下していることを見出した。本研究では、うつ病におけるNedd4L-GLT-1の異常が当疾患の病態形成に寄与するか明らかにする。
|
| 研究成果の概要 |
本研究では、慢性ストレス負荷(CSDS)により作製したうつ病モデルマウスを用い、グルタミン酸トランスポーター1(GLT-1)のユビキチン化がうつ病の病態機構に関与するか検討を行った。CSDS負荷後の社会性行動試験において社会性の有意な低下が認められ、CSDSマウスの前頭前皮質（PFC）においてGLT-1のユビキチン化の有意な低下、GLT-1ユビキチン化関連酵素であるNedd4Lの有意な発現低下が認められた。さらに、前頭前皮質特異的Nedd4Lの遺伝子操作が、CSDS負荷時における社会性を制御したことから、Nedd4Lに起因するGLT-1ユビキチン化制御がうつ様行動に関与する可能性が示唆された。
|
| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究は、うつ病の新しい病態解明に関するものである。うつ病患者においてグルタミン酸神経シグナル伝達調節タンパクの遺伝子異常が報告されるなど、うつ病の発症及び病態機構にグルタミン酸神経系が関与することが示唆されている。しかし、うつ病の発症及び病態機構にグルタミン酸神経系がどのように関与するのかは未だ不明であった。本研究は慢性社会的敗北ストレス負荷により作製したうつ病モデルマウスを用い、うつ病の発症及び病態機構におけるグルタミン酸神経系の関与について、グルタミン酸トランスポーター1(GLT-1)のユビキチン化による代謝制御が関与することを世界で初めて発見しており、社会的意義は大きいと考えられる。
|
