| 研究課題/領域番号 |
20K16812
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分52040:放射線科学関連
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| 研究機関 | 地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立がんセンター(臨床研究所) |
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研究代表者 |
氷室 秀知 地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立がんセンター(臨床研究所), がんワクチン・免疫センター, 医師 (90772567)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2022年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
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| キーワード | アブスコパル効果 / 腸内細菌叢 / 放射線治療 / 放射線療法 / 転移抑制 / 腫瘍内細菌 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
腸内細菌叢が免疫チェックポイント阻害剤の臨床効果に影響すると報告されている。また、放射線療法の併用がabscopal効果(放射線非照射部の腫瘍に治療効果を認める現象)誘導などを介して、免疫チェックポイント阻害剤の臨床効果を高めると報告されている。このように、腸内細菌叢と放射線治療は共に免疫チェックポイント阻害剤の臨床効果に影響するが、腸内細菌叢と放射線治療との関連を詳細に検討は充分にされていない。本研究では、それら腸内細菌叢と放射線治療及び腫瘍免疫との関連について検討し、腸内細菌叢の調整による放射線治療の増感やアブスコパル効果誘導、転移抑制など臨床に寄与しうる新規知見を得ることを目的とする。
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| 研究実績の概要 |
臨床検体に関しては、昨年度と同様に放射線治療施行患者（肺がん、膵がん、頭頸部がん、肉腫）の糞便および末梢血のサンプリングを継続した。
昨年度に引き続き、アブスコパル効果についてマウスモデルを用いて検討を行った。マウス（C57BL/6J）の、左右の大腿部皮下（計2箇所）に腫瘍株(LLC)を移植し、鉛ブロックを用いて、片方の腫瘍のみに放射線照射を行い、腫瘍（照射部・非照射部）への影響を評価した。昨年度、樹立した薬剤を用いた腸内細菌叢改変マウスモデルを用いて、コントロールマウスとの比較を施行した。また、非照射部の体積（アブスコパル効果）は、個体差が大きいこともあり、コントロール群と腸内細菌改変群において明らかな差は認められず、腸内細菌改変によるアブスコパル効果の増感に関しては、有意差を得られなかった。放射線照射部の腫瘍体積に関しては、放射線治療の効果は有意差を確認し、腸内細菌改変モデルにおいて放射線治療効果の増感が推測された。take down時に、血液・脾臓・腫瘍・糞便・回盲部のサンプリングを行った。脾臓および末梢血からリンパ球を精製した。腫瘍は、一部をホルマリン固定し、組織の評価を行い、また、一部は酵素を用いて処理を行い、腫瘍浸潤リンパ球の精製を行った。精製したリンパ球は、各種抗体を用いて、蛍光免疫染色を行い、フローサイトメトリーにて検討を施行したが、個体差が大きいこともあり、明らかな有意差のある結果は得られなかった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
4: 遅れている
理由
当初予定していた仮説を検証する動物モデルの確立に、至適な放射線線量や回数などの検討に時間を要したために、実験の進捗が遅れているため。
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| 今後の研究の推進方策 |
動物モデルに対する免疫チェックポイント阻害剤の併用について、別の薬剤の使用や、投与時期、回数などの検討をすすめ、モデル確立をすすめる。
腸内細菌叢改変による放射線治療の増感効果を示唆する所見を得ており、そのメカニズムに関して検討をすすめる。摘出した腫瘍組織よりRNAを精製し、RNA-seqによる網羅的な解析を行う。関連する遺伝子やパスウェイの評価を行う。また、免疫能について、遺伝子の結果より、予測プログラムを用いて、推測および評価を実施する。
腸内細菌叢が免疫に影響するメカニズムの検討として、糞便または回盲部を用いて、メタゲノムショットガン解析を施行し、増感効果に寄与している菌種の変化や菌種の機能について、検討を行う。また、その結果も踏まえて、必要となる便中代謝産物の解析も検討する。それらの検討において同定された物質が投与可能な場合は、メカニズムの反証実験として、モデルマウスを用いて、実際にそれらの物質を投与することにより、アブスコパル効果増強に影響が起こり得るかを確認する。
また、放射線治療患者の臨床経過と、腸内細菌叢と関係性について評価を行う。マウスにより得られた腸内細菌の変化と併せて、総合的に考察を予定する。
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