Clonal hematopoiesis による腫瘍微小環境の変化と放射線抵抗性

• 研究課題/領域番号: 20K16824
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分52040:放射線科学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 立川 章太郎 大阪大学, 大学院医学系研究科, 特任助教(常勤) (40816550)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2020年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 放射線治療学 / 放射線治療抵抗性 / 腫瘍微小環境 / DNA変異解析 / clonal hematopoiesis / Clonal Hematopoiesis

研究開始時の研究の概要

Clonal Hematopoiesis (CH) とは血液学的異常が無い人に血液細胞の体細胞クローンの増殖を認めることと定義され、一般的に加齢とともに頻度が増加することが知られている。これまでの報告より、CH が局所の炎症を惹起し腫瘍環境の変化に関わっている可能性が考えられる。一方、慢性炎症や血管新生を始めとする腫瘍微小環境の放射線治療抵抗性へ果たす役割は大きい。しかし、腫瘍微小環境が感受性に直接影響する放射線治療と、CH との関連については未だ不明である。それを解明し、放射線治療抵抗性 に対する新たな治療標的を模索するのが本研究の目的である。

研究成果の概要

今回の研究ではclonal hematopoiesis(CH) と放射線治療抵抗性のメカニズムの解明を目標とし、頭頸部癌患者67例のシークエンス解析の結果、無再発生存率・局所再発率ともにCHの存在がリスク因子となることが多変量解析で示された。また、末梢血単核球の遺伝子発現比較のために、CHの有無でRNA-seqを行ったところ、CH有り群において炎症や免疫の主なメディエーターである遺伝子群の発現が高く、またGSEA解析においてはIFN-γの産生が亢進しており、CHの存在が慢性炎症の誘導に関わっている可能性が考えられた。これらの結果を元に、CH のモデルマウスを作成し、追加解析を行っている。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまで放射線治療抵抗性へのアプローチとしては低酸素イメージングや線量増加などの報告が多いが、CH に伴う炎症の惹起や腫瘍微小環境の変化に着目した研究は皆無であった。本研究はその点において独自性があり、化学放射線治療を受ける頭頸部癌患者においてCH の有無が局所再発率に関与していることが判明した。今後、CH による腫瘍微小環境の変化が放射線治療抵抗性へ関与していることをコンディショナルノックアウトマウスを用いて解析予定だが、それらが解明できれば抗炎症作用をもつ薬剤の投与や血管新生阻害剤、マクロファージの遊走を阻害する薬剤など、CH を有する患者における新たな治療戦略の設計が可能となる。

研究成果

• [雑誌論文] Stereotactic ablative body radiotherapy with a central high dose using CyberKnife for metastatic lung tumors (2023)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Kazuhiko、Suzuki Osamu、Shiomi Hiroya、Ono Hitoshi、Setoguchi Akira、Nakai Masataka、Nakanishi Erina、Tatekawa Shotaro、Ose Naoko、Hirata Takero、Tamari Keisuke、Seo Yuji、Funaki Soichiro、Isohashi Fumiaki、Shimizu Shinichi、Shintani Yasushi、Ogawa Kazuhiko
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 23 号: 1 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1186/s12885-023-10635-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Establishment of a reference single-cell RNA sequencing dataset for human pancreatic adenocarcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Chijimatsu R、Kobayashi S、Takeda Y、Kitakaze M、Tatekawa S、Tachibana N、Saito T、Ennishi D、Tomida S、Sasaki K、Yamada D、Tomimaru Y、Takahashi H、Doki Y、Eguchi H
  • 雑誌名: iScience 巻: 25 号: 8 ページ: 104659-104659
  • DOI: 10.1016/j.isci.2022.104659
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] COVID-19 vaccine-induced Recurrence of the Radiation Recall Phenomenon in the Laryngeal Mucosa Due to a VEGF Inhibitor (2022)
  • 著者名/発表者名: Tatekawa Shotaro、Hoshino Shigenori、Takemoto Norihiko、Oda Michio、Akino Yuichi、Iwahori Kota、Hirata Takero、Hayashi Kazuhiko、Tamari Keisuke、Seo Yuji、Isohashi Fumiaki、Shimizu Shinichi、Ogawa Kazuhiko
  • 雑誌名: Advances in Radiation Oncology 巻: 7 号: 6 ページ: 101048-101048
  • DOI: 10.1016/j.adro.2022.101048
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Radiation therapy enhances systemic antitumor efficacy in PD-L1 therapy regardless of sequence of radiation in murine osteosarcoma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Shohei Katsuki, Yutaka Takahashi, Keisuke Tamari, Kazumasa Minami, Wataru Takenaka, Yoriko Ibuki, Junya Yamamoto, Shotaro Tatekawa, Kazuhiko Hayashi, Yuji Seo, Fumiaki Isohashi, Kazuhiko Ogawa, Masahiko Koizumi
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 17(7) 号: 7 ページ: 0271205-0271205
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0271205
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] N(6)-methyladenosine methylation-regulated polo-like kinase 1 cell cycle homeostasis as a potential target of radiotherapy in pancreatic adenocarcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Tatekawa Shotaro、Tamari Keisuke、Chijimatsu Ryota、Konno Masamitsu、Motooka Daisuke、Mitsufuji Suguru、Akita Hirofumi、Kobayashi Shogo、Murakumo Yoshiki、Doki Yuichiro、Eguchi Hidetoshi、Ishii Hideshi、Ogawa Kazuhiko
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 11074-11074
  • DOI: 10.1038/s41598-022-15196-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High Dose Local Photon Irradiation Is Crucial in Anti-CTLA-4 Antibody Therapy to Enhance the Abscopal Response in a Murine Pancreatic Carcinoma Model. (2022)
  • 著者名/発表者名: Junya Yamamoto, Yutaka Takahashi, Kazumasa Minami, Keisuke Tamari, Shohei Katsuki, Wataru Takenaka, Shotaro Tatekawa, Kazuhiko Hayashi, Yuji Seo, Fumiaki Isohashi, Kazuhiko Ogawa, Masahiko Koizumi.
  • 雑誌名: Cancers 巻: 14(9) 号: 9 ページ: 2087-2087
  • DOI: 10.3390/cancers14092087
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors sensitize cancer cells to hypofractionated radiotherapy through altered selection of DNA double-strand break repair pathways (2022)
  • 著者名/発表者名: Seo Y, Tamari K, Takahashi Y, Minami K, Tatekawa S, Isohashi F, Suzuki O, Akino Y, Ogawa K.
  • 雑誌名: International Journal of Radiation Biology 巻: in press 号: 7 ページ: 1222-1234
  • DOI: 10.1080/09553002.2022.2020357
  • 査読あり
• [雑誌論文] Emerging roles of long noncoding and circular RNAs in pancreatic ductal adenocarcinoma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Sato, H., Hara, T., Tatekawa, S., Sasaki, K., Kobayashi, S., Kitagawa, T., Doki, Y., Eguchi, H., Ogawa, K., Uchida, S., Ishii, H.
  • 雑誌名: Front. Physiol. 巻: 13 ページ: 1025923-1025923
  • DOI: 10.3389/fphys.2022.1025923
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors sensitize cancer cells to hypofractionated radiotherapy through altered selection of DNA double-strand break repair pathways. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yuji Seo , Keisuke Tamari , Yutaka Takahashi , Kazumasa Minami , Shotaro Tatekawa , Fumiaki Isohashi , Osamu Suzuki , Yuichi Akino , Kazuhiko Ogawa
  • 雑誌名: International journal of radiation biology 巻: none ページ: 1-13
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Stereotactic Ablative Radiotherapy Using CyberKnife for Stage I Non-small-cell Lung Cancer: A Retrospective Analysis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Hayashi , Osamu Suzuki , Hiroya Shiomi , Masataka Nakai , Kei Fujiwara , Erina Nakanishi , Shotaro Tatekawa , Takero Hirata , Keisuke Tamari , Haruhiko Hirata , Soichiro Funaki , Yuji Seo , Yoshito Takeda , Fumiaki Isohashi , Yasushi Shintani , Kazuhiko Ogawa
  • 雑誌名: Anticancer research 巻: 42 号: 1 ページ: 321-327
  • DOI: 10.21873/anticanres.15488
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Methylosystem for Cancer Sieging Strategy (2021)
  • 著者名/発表者名: Tatekawa Shotaro、Ofusa Ken、Chijimatsu Ryota、Vecchione Andrea、Tamari Keisuke、Ogawa Kazuhiko、Ishii Hideshi
  • 雑誌名: Cancers 巻: 13 号: 20 ページ: 5088-5088
  • DOI: 10.3390/cancers13205088
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Monitoring expiratory carbon monoxide to study the effect of complete smoking cessation on definitive radiation therapy for early stage glottic carcinoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Shotaro Tatekawa , Shigetoshi Shimamoto , Yoshiaki Miyata , Yutaro Yoshino , Takero Hirata , Keisuke Tamari , Yuji Seo , Fumiaki Isohashi , Yoshifumi Yamamoto , Atsuhiko Uno , Hidenori Inohara , Kazuhiko Ogawa
  • 雑誌名: Acta oncologica 巻: 60 号: 5 ページ: 582-588
  • DOI: 10.1080/0284186x.2020.1865563
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] m6Aにより制御されるPLK1の細胞周期恒常性は膵癌において新規放射線治療の標的となる (2022)
  • 著者名/発表者名: 立川章太郎 , 玉利慶介 , 千々松良太 , 光藤傑 , 秋田裕史 , 小林省吾 , 村雲芳樹 , 土岐祐一郎 , 江口英利 , 小川和彦 , 石井秀始
  • 学会等名: 第81回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] 抗CTLA-4抗体を使った免疫療法と放射線療法の併用治療は、膵管癌の局所のみならず遠隔巣においても抗腫瘍効果が得られる (2021)
  • 著者名/発表者名: 山本 純也 , 高橋 豊 , 皆巳 和賢 , 玉利 慶介 , 勝木 翔平 , 武中 渉 , 松谷 英樹 , 立川 章太郎 , 小川 和彦 , 小泉 雅彦
  • 学会等名: 日本癌学会総会
• [学会発表] マウス骨肉腫モデルに対する抗PD-L1抗体治療において治療順番に関わらず放射線治療は全身性の抗腫瘍効果を引き起こす (2021)
  • 著者名/発表者名: 勝木 翔平 , 高橋 豊 , 玉利 慶介 , 皆巳 和賢 , 武中 渉 , 山本 純也 , 松谷 英樹 , 立川 章太郎 , 小川 和彦 , 小泉 雅彦
  • 学会等名: 日本癌学会総会
• [学会発表] 抗CTLA-4抗体併用下での放射線治療の線量増加による全身性抗腫瘍効果の増強について (2021)
  • 著者名/発表者名: 武中 渉 , 高橋 豊 , 皆巳 和賢 , 玉利 慶介 , 立川 章太郎 , 勝木 翔平 , 山本 純也 , 松谷 英樹 , 小泉 雅彦 , 小川 和彦
  • 学会等名: 日本癌学会総会
• [学会発表] 松谷 英樹 , 玉利 慶介 , 立川 章太郎 , 皆巳 和賢 , 高橋 豊 , 武中 渉 , 勝木 翔平 , 山本 純也 , 小川 和彦 , 小泉 雅彦 (2021)
  • 著者名/発表者名: p16-HNSCC患者の血漿中cell-free DNAを用いたdigital-PCRによるHPV-DNA検出
  • 学会等名: 日本癌学会
• [学会発表] Alteration of tumor microenvironment and radioresistance induced by clonal hematopoiesis (2021)
  • 著者名/発表者名: 立川 章太郎 , 元岡 大祐 , 玉利 慶介 , 皆巳 和賢 , 瀬尾 雄二 , 高橋 豊 , 今野 雅允 , 石井 秀始 , 猪原 秀典 , 小川 和彦
  • 学会等名: 日本血液学会学術集会