研究課題
若手研究
近年、若年発症の難治性炎症性腸疾患の全エクソン解析において、TRIM22の遺伝子変異が発見された。申請者は、TRIM22遺伝子をノックアウトしたヒト単球細胞株が、LPS刺激後IL-6, IL-12を過剰に産生するという結果を得た。また、同細胞株ではIL-6, IL-12のmRNAを分解する酵素のタンパク発現が低下していた。このことから、IL-6, IL-12産生の制御異常が、TRIM22遺伝子異常による腸管炎症の発症に関与している可能性があると考えられた。本研究ではiPS細胞やマウス疾患モデルを用いて、未解明であったTRIM22変異による腸管炎症の分子機構を明らかにする。
近年、小児期早期発症の炎症性腸疾患の全エクソン解析において、E3リガーゼであるTRIM22遺伝子変異が発見された。ヒト腸上皮系細胞株を用いた過去の研究では、同遺伝子変異による腸管炎症発症の分子メカニズムが解明できなかった。我々はゲノム編集により作成したTRIM22遺伝子をノックアウトしたヒト単球細胞株を用いて、TRIM22がIL-6, IL-12のmRNAを分解する分子Xの発現に関与することを突き止めた。また、TRIM22がユビキチン化を介して分子Xのタンパク安定性に寄与することを示す結果を得た。現在、TRIM22遺伝子変異による腸管炎症の分子機序の解明を目指して研究を継続している。
難治性の小児期早期発症の炎症性腸疾患（IBD）は、未知の単一遺伝子疾患が多く存在していると考えられる。疾患特異的な治療法確立のためには、遺伝子変異による腸管炎症発症の病態解明が不可欠である。我々はTRIM22遺伝子異常による腸管炎症の発症にIL-6, IL-12産生制御異常が関与している可能性を示唆する結果を得たが、更に腸管炎症の分子機序を明らかにできれば、TRIM22遺伝子異常によるIBDのみならず、IL-6或いはIL-12産生異常を起こす小児期早期発症のIBDの病態解明と新規治療開発の基盤構築につながると期待される。
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