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IKZFファミリーの協調的な転写制御の異常によるリンパ球分化障害の病態解明

研究課題

研究課題/領域番号 20K16884
研究種目

若手研究

配分区分基金
審査区分 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
研究機関国立研究開発法人理化学研究所 (2022-2023)
東京医科歯科大学 (2020-2021)

研究代表者

山下 基  国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 基礎科学特別研究員 (70869122)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2024-03-31
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
キーワード先天性免疫異常症 / AIOLOS / IKZF3 / IKZF / AIOLOS異常症 / IKZF転写因子ファミリー / 原発性免疫不全症 / リンパ球分化 / 転写因子 / ヘテロダイマー / IKZFファミリー / IKAROS / HELIOS
研究開始時の研究の概要

本研究では、IKZFファミリーの転写因子に対して、ヘテロダイマーの形成を介して他のIKZFファミリーの転写院試活性を阻害しリンパ球分化を障害する変異を同定し、細胞株を用いた変異タンパクの機能解析とノックインマウスを用いた変異の生理的意義の解明を行う。さらには変異タンパクの二量体化を障害する遺伝子編集を行うことにより、これらの疾患に対する治療法の基盤開発を行う。

研究成果の概要

本研究では先天性免疫異常症の原因として同定されたAIOLOS(IKZF3)の2つのミスセンスバリアントに対して、in vitroでの機能解析や疾患原性バリアントノックインマウスの免疫学的表現型解析、リンパ球でのトランスクリプトーム解析、患者リンパ球サブセット解析、患者リンパ球のトランスクリプトーム解析を通じて、これらのミスセンスバリアントがどのような分子病態を介してAIOLOS異常症に見られるリンパ球分化障害を病態形成するのかを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の学術的・社会的意義としては、AIOLOS異常症において機能喪失型のAIOLOSバリアントが、AIOLOS自身の機能障害だけでなく他のIKZF分子(IKAROS)の機能障害を引き起こし、分子病態の一端を担うことを証明しAIOLOS異常症の疾患概念の確立に寄与したことである。また、AIOLOS異常症以外の転写因子異常を原因とする先天性免疫異常症や単一遺伝子疾患においても同様の分子病態が存在しうる可能性を示唆した点も本研究の意義の一つと考えられる。

報告書

(5件)
  • 2023 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 2020 実施状況報告書
  • 研究成果

    (9件)

すべて 2024 2023 2022 2021 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (6件) (うち国際共著 3件、 査読あり 6件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (2件) (うち招待講演 2件)

  • [国際共同研究] Sakarya University/University of Health Sciences(トルコ)

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [雑誌論文] A Rare AIOLOS N160S Variant Causing IEI in Human2024

    • 著者名/発表者名
      Ozdemir Oner、Dikici Ummugulsum、Yarar Murat Hakki、Yamashita Motoi、Morio Tomohiro
    • 雑誌名

      Journal of Clinical Immunology

      巻: 44 号: 2 ページ: 57-57

    • DOI

      10.1007/s10875-024-01657-1

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Impaired tissue homing by the Ikzf3N159S variant is mediated by interfering with Ikaros function2023

    • 著者名/発表者名
      Chang Jingjie、Yamashita Motoi、Padhi Aditya K.、Zhang Kam Y. J.、Taniuchi Ichiro
    • 雑誌名

      Frontiers in Immunology

      巻: 14 ページ: 1239779-1239779

    • DOI

      10.3389/fimmu.2023.1239779

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] AIOLOS Variants Causing Immunodeficiency in Human and Mice2022

    • 著者名/発表者名
      Yamashita Motoi、Morio Tomohiro
    • 雑誌名

      Frontiers in Immunology

      巻: 13 ページ: 866582-866582

    • DOI

      10.3389/fimmu.2022.866582

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書 2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A variant in human AIOLOS impairs adaptive immunity by interfering with IKAROS2021

    • 著者名/発表者名
      Yamashita Motoi、Kuehn Hye Sun、Okuyama Kazuki、Okada Satoshi、Inoue Yuzaburo、Takagi Masatoshi、Kanegane Hirokazu、Takeuchi Masahiro、Shimojo Naoki、Tsumura Miyuki、Padhi Aditya K.、Zhang Kam Y. J.、Boisson Bertrand、Casanova Jean-Laurent、Ohara Osamu、Rosenzweig Sergio D.、Taniuchi Ichiro、Morio Tomohiro
    • 雑誌名

      Nature Immunology

      巻: 22 号: 7 ページ: 893-903

    • DOI

      10.1038/s41590-021-00951-z

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] T and B cell abnormalities, pneumocystis pneumonia, and chronic lymphocytic leukemia associated with an AIOLOS defect in patients2021

    • 著者名/発表者名
      Kuehn Hye Sun、Chang Jingjie、Yamashita Motoi、Niemela Julie E.、Zou Chengcheng、Okuyama Kazuki、Harada Junji、Stoddard Jennifer L.、Nunes-Santos Cristiane J.、Boast Brigette、Baxter Ryan M.、Hsieh Elena W.Y.、Garofalo Mary、Fleisher Thomas A.、Morio Tomohiro、Taniuchi Ichiro、Dutmer Cullen M.、Rosenzweig Sergio D.
    • 雑誌名

      Journal of Experimental Medicine

      巻: 218 号: 12

    • DOI

      10.1084/jem.20211118

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Inborn errors of IKAROS and AIOLOS.2021

    • 著者名/発表者名
      Yamashita M and Morio T.
    • 雑誌名

      Curr Opin Immunol .

      巻: 72 ページ: 239-248

    • DOI

      10.1016/j.coi.2021.06.010

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] ALL predisposition or inborn errors of immunity?: Germline variants of IKAROS and AIOLOS.2023

    • 著者名/発表者名
      Motoi Yamashita
    • 学会等名
      第65回日本小児血液・がん学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] リンパ球転写因子の異常による先天性免疫異常症 患者モデルマウスから迫る病態解明2023

    • 著者名/発表者名
      山下基
    • 学会等名
      第51回日本臨床免疫学会総会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演

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公開日: 2020-04-28   更新日: 2025-01-30  

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