| 研究課題/領域番号 |
20K16885
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
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| 研究機関 | 東京医科歯科大学 |
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研究代表者 |
細川 奨 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 非常勤講師 (00737025)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2020年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
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| キーワード | 肺高血圧症 / DPP-4阻害薬 / GLP-1受容体作動薬 / caveolin-1 / DPP-4 / GLP-1 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究では、肺高血圧症と炎症との関連に注目し研究を進める。
特に、インスリン分泌促進(インクレチン)ホルモンであるGLP-1 (glucagon-like peptide-1)、およびその分解酵素ジペプチジルペプチダーゼ4 (DPP-4)の肺高血圧症の病態に果たす役割を以下のように検討する。
(1)DPP-4の肺血管リモデリング促進作用(蛋白分解酵素/非蛋白分解酵素としての機能解析)
(2)GLP-1の肺血管リモデリング抑制作用(GLP-1依存性/非依存性シグナル伝達経路の解明)
肺血管リモデリングにおける炎症の関与について明らかにし、肺高血圧症の新規治療薬の開発を目標とする。
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| 研究成果の概要 |
本研究では、インスリン分泌促進ホルモンであるGLP-1、その分解酵素DPP-4が、肺高血圧症の病態に果たす役割を検討した。
モノクロタリン誘発肺高血圧ラットに対し、GLP-1受容体作動薬、DPP-4阻害薬のいずれか、あるいは併用がその肺高血圧を改善し、生存率を高めた。その機序として、DPP-4阻害薬がその蛋白分解酵素の機能により肺動脈平滑筋細胞内のNF-kBを介する炎症経路を抑制することを明らかにした。またDPP-4はT細胞活性化抗原CD26として、肺動脈平滑筋細胞の増殖に関与することが示唆された。一方、GLP-1受容体作動薬につい ては、リアルタイムPCRの結果から組織因子の関与が示唆された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
肺動脈性肺高血圧症のこれまでの治療は３系統（プロスタサイクリン、エンドセリン、一酸化窒素）が用いられ、いずれも血管拡張作用が主であり、新規治療薬の開発が求められている。本研究では、2型糖尿病治療薬が肺高血圧症動物モデルを改善すること、その機序が炎症に関与するシグナル伝達経路を抑制することで肺血管リモデリングを軽減することを明らかにした。肺高血症の新規治療薬の開発へ向けて、多大な貢献をもたらすものと考える。
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