| 研究課題/領域番号 |
20K16936
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
阿部 清美 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 共同研究員 (30594973)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 390千円 (直接経費: 300千円、間接経費: 90千円)
2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | PAX8 / 先天性甲状腺機能低下症 / 甲状腺形成異常 / 未熟濾胞 / 腺腫様甲状腺腫 / 遺伝子改変マウス / 転写因子 / Pax8変異 / Nkx2.1変異 / Nkx2.1 / 胎児甲状腺 / PAX8遺伝子変異 / 甲状腺低形成 / 甲状腺腺腫 / PAX8変異マウスモデル |
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| 研究開始時の研究の概要 |
器官特異的転写因子であるPaired box 8 (PAX8)は、甲状腺の発生、分化、組織形成に欠かせない。PAX8変異は甲状腺低形成を伴う先天性甲状腺機能低下症を惹起する。特異な臨床像（甲状腺機能の経年的変化、胎児様甲状腺組織、老年期の腺腫性甲状腺腫出現）を呈する世界最大の新規PAX8(G56S)変異家系を経験した。
ゲノム編集技術を用いてPax8(G56S)変異マウスモデルを作成し、変異の病因性を明らかにするとともに、胎児様甲状腺および腺腫性甲状腺出現の機序の解明を目指す。経年的に臨床像が変化する本変異の解析により、時間・空間的に遺伝子発現を制御する転写因子の疾患発症機序の解明を目指す。
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| 研究成果の概要 |
甲状腺特異的転写因子PAX8の新規バリアントG56Sを保有する4世代家系で、小児期に甲状腺機能低下症、成人期に腺腫様甲状腺腫が観察された。このG56Sの病原性と経時的甲状腺表現型の推移をマウスモデルで検証するため、Pax8 G56S遺伝子導入マウスを作出した。2週齢のG56SホモマウスはWtに比し、体重減少と甲状腺機能低下を示し、組織学的に濾胞形成不全が見られた。3か月齢G56Sマウスにおいて体重はWtと同等であったが、甲状腺機能低下は持続し、組織学的には腺腫様甲状腺腫の特徴的所見が認められた。G56Sホモマウスは、ヒト家系の表現型を再現し、G56Sが本疾患の病因であることを示した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
新規PAX8バリアントG56Sにより甲状腺機能低下を来すこと、さらに組織学的に甲状腺濾胞形成不全と腺腫様甲状腺腫様の変化を来すことをマウスモデルで明らかにすることができた。既報のPAX8ノックアウトマウスと比較し、本遺伝子改変マウスは長期生存可能で軽症である。そのため継時的かつ長期的な甲状腺形態・病理学的観察が可能であり、未熟濾胞の変遷と腺腫様甲状腺腫の形成との関連の検証を通じて、新たな知見を得られると考える。その知見は、PAX8変異陽性患者の治療管理面で有用となるだけでなく、未だ原因が分かっていない甲状腺形成異常および甲状腺腺腫発生の分子機序の解明を行う上でも重要な意義をなすと考える。
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