研究課題/領域番号 |
20K16964
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研究種目 |
若手研究
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配分区分 | 基金 |
審査区分 |
小区分53010:消化器内科学関連
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研究機関 | 名古屋市立大学 |
研究代表者 |
中森 裕之 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 助教 (60824349)
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研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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キーワード | 近位結腸 / ドパミン / 蠕動運動 / パーキンソン病 / 便秘 / 6-OHDA / ビデオイメージング法 / GBR12909 / 排便 / 消化管壁内神経系 / 構成的活性化受容体 / 消化管運動 / 大腸 |
研究開始時の研究の概要 |
パーキンソン病患者では、脳内のみならず消化管壁内神経系のドパミン神経も変性するが、消化管ドパミン神経の変性と高頻度で認められる便秘症状との因果関係は不明である。 申請者らは最近、ラット近位結腸においてドパミンD1様受容体の拮抗薬による阻害および外因性ドパミンによる活性化が共に蠕動運動の抑制を導くことを明らかにした。さらに、D1受容体は筋層の平滑筋以外の細胞に分布していた。 そこで本研究計画では、免疫組織化学的手法、摘出腸管運動のビデオイメージング法等を用いて、消化管運動における内因性ドパミンの標的細胞を同定し、その細胞を介した消化管運動調節機序を明らかにすることを目的とした。
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研究実績の概要 |
本研究の目的は、ラット近位結腸の運動制御における内在性ドパミン神経の役割を解明することであった。本最終年度は、前年度投稿中であった論文のコメントに対する追加実験を行い、論文受理に至った。 本研究はビデオイメージング法および免疫組織化学的手法を駆使して消化管ドパミン神経の役割を明らかにした。内在性ドパミン神経は平滑筋細胞に直接投射せず、一酸化窒素作動性神経の活性化を介して腸管を弛緩させていることが明らかとなった。D1様受容体拮抗薬SCH23390やドパミン神経毒6-hydroxydopamine(6-OHDA)によりドパミンの機能を阻害すると蠕動運動の発生が減少し非同期的な収縮が発生することから、ドパミンによる腸管の弛緩(収縮抑制)は規律的な蠕動運動の維持に必要であることが明らかとなった。また、D1様受容体が構成的活性化受容体である可能性を検討するために、6-OHDAを用いて消化管のドパミン枯渇後にドパミン関連試薬を適用した。6-OHDA処置標本では、ドパミン再取込阻害薬GBR12909は無効であったが、SCH23390の作用は認められたことから、近位結腸のD1様受容体は構成的活性化受容体である可能性が示唆された。慢性的に6-OHDAを処置したラットを用いた標本では、ドパミン神経を破壊してもなおコントロール群と同様な蠕動運動が認められたため、代償性機構が備わっていると考えられる。 本研究結果は、パーキンソン病における便秘発生機序解明の一助になると考えられる。
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