| 研究課題/領域番号 |
20K17010
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分53010:消化器内科学関連
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| 研究機関 | 山形大学 |
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研究代表者 |
勝見 智大 山形大学, 医学部, 助教 (70637355)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
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| キーワード | 細胞外小胞 / PSC / EVs |
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| 研究開始時の研究の概要 |
原発性硬化性胆管炎は病因は未だ解明されていない。申請者らは以前にPSCモデルマウスからTRAIL receptor signalが PSC胆管炎制御因子であることを特定し、胆管上皮細胞由来の細胞外小胞(EVs)がマクロ ファージを活性化し炎症・線維化を誘導することを初めて解明した。本研究ではこれらの成果を発展させ、胆管障害後の再生反応と考えられている細胆管増生反応細胞が炎症と線維化を惹起する主細胞であることを明らかにし、その制御因子として EVsが病態形成に関与していることを培養細胞及びPSCモデルマウスからの細胆管増生細胞 オルガノイド樹立実験により解明する。
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| 研究成果の概要 |
原発性硬化性胆管炎に特徴的な胆管障害が細胞外小胞（EVs）により誘導される新規機序の解明を目的としているが、本研究では胆管上皮細胞の培養とそこから放出されるEVsの抽出を行った。胆管上皮細胞の管腔側と基底膜側ではEVs蛋白組成が異なり、その中でもS100蛋白が特異的な発現であった。shRNAを行いノックダウンした細胞からEVsを抽出し、炎症細胞に刺激すると炎症性サイトカインの発現（TNFα、IL-1β、IL-6）が上昇していた。従って胆管上皮細胞からのEVsが胆管炎などの病態形成に関与することが示唆される結果であった。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
今回の検証では細胆管上皮細胞培養技術によりEVs抽出が可能となった。またそれらのEVs刺激により炎症性サイトカインが上昇することが判明した。これらはPSCの胆管周囲炎症の病態に関与するものと思われる。すなわち胆管障害による細胆管反応が胆管周囲の炎症を惹起するEVsを放出しすることが考えられる。PSCは根治療法として肝移植しかない状況であるが、この炎症誘導機序の解明により、新たな治療が展開され難治性疾患の予後を延長させることが期待できる。
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