胆汁酸トランスポーターBSEP遺伝子改変マウスを活用したNASH病態の解明

• 研究課題/領域番号: 20K17014
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 奥新 和也 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (40753918)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2020年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
• キーワード: 胆汁酸トランスポーター / bile salt export pump / Gut-Liver axis / 腸内細菌叢 / 非アルコール性脂肪肝炎 / 胆汁酸 / BSEP / MRP2 / 網羅的遺伝子発現解析 / ノックアウトマウス / 非アルコール性脂肪性肝疾患 / 非アルコール性脂肪性肝炎

研究開始時の研究の概要

非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）・非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）は急増しており、その病態解明と治療法の確立は喫緊の課題である。
これまでにNAFLDの病期進行と、肝内からの胆汁酸排出を司るトランスポーターBSEPの発現が負の相関を示すことを明らかとしてきた。
BSEPがNASH進行に関与するメカニズムの解明を目的として、BSEPの発現を抑制したマウスモデルに高脂肪食を摂取させ、肝臓・腸管・血清といった全身における胆汁酸分画の変化、さらには胆汁酸の代謝に重要な役割を果たす腸内細菌叢の変化を明らかとすることで、NAFLD・NASHの病態に加え、肝臓と腸管の相互作用の解明に寄与したい。

研究成果の概要

非アルコール性脂肪肝炎の病態解明を目的として、肝臓のみに発現している胆汁酸トランスポーターbile salt export pump (BSEP）の発現を抑制したマウスモデルを作成して検討を行った。本マウスに高脂肪食を摂取させたところ、体重増加の抑制および肝脂肪化の低減が確認され、肝臓および腸管における幅広い代謝関連遺伝子の発現にも変化を生じることが明らかとなった。さらには腸内細菌叢にも特徴的な変化が確認できた。これらの結果は、BSEPがGut-Liver axisと称される肝臓から腸管、そして全身の臓器の働きをつなぐ重要な役割を行っていることを示唆する重要な知見であると考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

非アルコール性脂肪肝炎は肝臓のみならず、糖尿病や大血管イベントにも関与が示唆される重大な疾患であるが、その病態は未だに不明な点が多く、有効な治療は確立していない。
本研究成果は、胆汁酸トランスポーターであるbile salt export pump (BSEP)が、肝臓における胆汁酸代謝のみならず、腸管や腸内細菌叢、そして全身まで影響を及ぼすことを示した重要な知見と考えられる。
BSEPがこれらの変化を生じる詳細なメカニズムの解明は、科学的に重要な知見であるのみならず、BSEPを標的として非アルコール性脂肪肝炎に加えて全身の代謝性疾患の病態解明および治療法の開発に寄与することが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Triglyceride level and soft drink consumption predict nonalcoholic fatty liver disease in nonobese male adolescents (2023)
  • 著者名/発表者名: Kado Akira、Inoue Yukiko、Moriya Kyoji、Tsutsumi Takeya、Ikeuchi Kazuhiko、Okushin Kazuya、Yotsuyanagi Hiroshi、Koike Kazuhiko、Fujishiro Mitsuhiro
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: - 号: 6 ページ: 497-510
  • DOI: 10.1111/hepr.13889
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Current status of primary liver cancer and decompensated cirrhosis in Japan: launch of a nationwide registry for advanced liver diseases (REAL) (2022)
  • 著者名/発表者名: Okushin Kazuya、Tateishi Ryosuke、Takahashi Arata、Uchino Koji、Nakagomi Ryo、Nakatsuka Takuma、Minami Tatsuya、Sato Masaya、Fujishiro Mitsuhiro、Hasegawa Kiyoshi、Eguchi Yuichiro、Kanto Tatsuya、Kubo Shoji、Yoshiji Hitoshi、Miyata Hiroaki、Izumi Namiki、Kudo Masatoshi、Koike Kazuhiko
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 57 号: 8 ページ: 587-597
  • DOI: 10.1007/s00535-022-01893-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fibrosis-4 index efficiently predicts chronic hepatitis and liver cirrhosis development based on a large-scale data of general population in Japan (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamamichi Nobutake、Shimamoto Takeshi、Okushin Kazuya、Nishikawa Takako、Matsuzaki Hirotaka、Yakabi Seiichi、Takahashi Mami、Wada Ryoichi、Koike Kazuhiko、Fujishiro Mitsuhiro
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-022-24910-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gender-specific factors contributing to visceral obesity including the sleep-obesity relationship: a large-scale cross-sectional study from East Asia (2022)
  • 著者名/発表者名: Saito Katsuki、Shimamoto Takeshi、Takahashi Yu、Okushin Kazuya、Takahashi Mami、Masuda Yukari、Nishikawa Takako、Kakushima Naomi、Wada Ryoichi、Yamamichi Nobutake
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 20318-20318
  • DOI: 10.1038/s41598-022-24863-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prevalence of HIV infection among non-elderly individuals with hepatitis C in Japan: a population-based cohort study using a health insurance claim data (2022)
  • 著者名/発表者名: Ikeuchi Kazuhiko、Okushin Kazuya、Saito Makoto、Adachi Eisuke、Tsutsumi Takeya、Takura Tomoyuki、Yotsuyanagi Hiroshi
  • 雑誌名: BMC Infectious Diseases 巻: 22 号: 1 ページ: 167-167
  • DOI: 10.1186/s12879-022-07152-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HBx-induced degradation of Smc5/6 complex impairs homologous recombination-mediated repair of damaged DNA. (2022)
  • 著者名/発表者名: Sekiba K, Otsuka M, Funato K, Miyakawa Y, Tanaka E, Seimiya T, Yamagami M, Tsutsumi T, Okushin K, Miyakawa K, Ryo A, Koike K.
  • 雑誌名: J Hepatol. 巻: 76 号: 1 ページ: 53-62
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2021.08.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Change in hepatitis C virus positivity among needle-stick injury source patients: a 10-year experience in a Japanese tertiary hospital (2021)
  • 著者名/発表者名: Okushin Kazuya、Suzuki Rie、Tsutsumi Takeya、Okamoto Koh、Ikeuchi Kazuhiko、Kado Akira、Minatsuki Chihiro、Minami-Kobayashi Yuka、Satoh Nobuhiko、Ikeda Mahoko、Harada Sohei、Enooku Kenichiro、Fujinaga Hidetaka、Yotsuyanagi Hiroshi、Koike Kazuhiko、Moriya Kyoji
  • 雑誌名: BMC Infectious Diseases 巻: 21 号: 1 ページ: 399-399
  • DOI: 10.1186/s12879-021-06117-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Change in hepatitis C virus positivity among needle-stick injury source patients: A 10-year experience in a Japanese tertiary hospital. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kazuya Okushin, Rie Suzuki, Takeya Tsutsumi, Koh Okamoto, Kazuhiko Ikeuchi, Akira Kado, Chihiro Minatsuki, Yuka Minami-Kobayashi, Nobuhiko Satoh, Mahoko Ikeda, Sohei Harada, Kenichiro Enooku, Hidetaka Fujinaga, Hiroshi Yotsuyanagi, Kazuhiko Koike, and Kyoji Moriya
  • 雑誌名: BMC Infectious Diseases 巻: -
• [雑誌論文] Heterozygous knockout of Bile salt export pump ameliorates liver steatosis in mice fed a high-fat diet (2020)
  • 著者名/発表者名: Okushin Kazuya、Tsutsumi Takeya、Ikeuchi Kazuhiko、Kado Akira、Enooku Kenichiro、Fujinaga Hidetaka、Yamauchi Naoko、Ushiku Tetsuo、Moriya Kyoji、Yotsuyanagi Hiroshi、Koike Kazuhiko
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 15 号: 8 ページ: e0234750-e0234750
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0234750
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 胆汁酸トランスポーターBSEPヘテロノックアウトマウスの腸内細菌叢は高脂肪食による肝脂肪化に抑制的作用を有する可能性がある (2022)
  • 著者名/発表者名: 奥新和也, 堤武也, 池内和彦, 門輝, 藤永秀剛, 森屋恭爾, 四柳宏, 小池和彦, 藤城光弘
  • 学会等名: 第8回肝臓と糖尿病・代謝研究会
• [学会発表] CURRENT STATUS OF PRIMARY LIVER CANCER AND DECOMPENSATED CIRRHOSIS IN JAPAN: LAUNCH OF A NATIONWIDE REGISTRY (2021)
  • 著者名/発表者名: Kazuya Okushin, Ryosuke Tateishi, Arata Takahashi, Koji Uchino, Ryo Nakagomi, Kiyoshi Hasegawa, Yuichiro Eguchi, Tatsuya Kanto, Shoji Kubo, Hitoshi Yoshiji, Hiroaki Miyata, Namiki Izumi, Masatoshi Kudo, Kazuhiko Koike, et al.
  • 学会等名: American Association for the Study of Liver Diseases The Liver Meeting 2021
  • 国際学会
• [学会発表] Current treatment selection for primary liver cancer in Japan -Real-world data from a nationwide registry based on multiple hospitalizations- (2021)
  • 著者名/発表者名: Kazuya Okushin, Ryosuke Tateishi, Arata Takahashi, Koji Uchino, Ryo Nakagomi, Kiyoshi Hasegawa, Yuichiro Eguchi, Tatsuya Kanto, Shoji Kubo, Hitoshi Yoshiji, Hiroaki Miyata, Namiki Izumi, Masatoshi Kudo, and Kazuhiko Koike
  • 学会等名: JSH International Liver Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Diagnostic approach of flow cytometry to identify nonalcoholic steatohepatitis with overlapping autoimmune hepatitis in differential patterns of peripheral lymphocytes (2021)
  • 著者名/発表者名: Kado A, Tsutsumi T, Ikeuchi K, Okushin K, Enooku K, Fujinaga H, Moriya K, Yotsuyanagi H, Koike K.
  • 学会等名: American Association for the Study of Liver Diseases The Liver Meeting 2021
  • 国際学会
• [学会発表] 末梢血リンパ球比率を用いた自己免疫性肝炎合併を含む非アルコール性脂肪肝炎の診断アプローチ (2021)
  • 著者名/発表者名: 門 輝, 奥新 和也, 榎奥 健一郎, 藤永 秀剛, 堤 武也, 森屋 恭爾, 四柳 宏, 小池 和彦
  • 学会等名: 第25回日本肝臓学会大会
• [学会発表] 胆汁酸トランスポーターBSEPのヘテロノックアウトは高脂肪食摂取マウスの肝脂肪化に対して抑制的作用を有する (2020)
  • 著者名/発表者名: 奥新和也、堤武也、小池和彦
  • 学会等名: 第106回日本消化器病学会総会