膵がんによる肝臓の代謝変化を介した転移土壌形成の解明

• 研究課題/領域番号: 20K17023
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 竹野 歩 九州大学, 大学病院, 助教 (10812456)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2022年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2022年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: KPCマウス / 膵癌 / 肝臓高転移株 / オルガノイド / 肝転移土壌 / 代謝変化 / 膵がん / モデル動物

研究開始時の研究の概要

膵がんは肝転移の頻度が多く予後不良である。膵がんは肝臓を転移しやすい土壌になることが報告されている。しかしながら、膵がんが肝臓の代謝を変化させ肝転移しやすくしているかは明らかではない。
本研究では膵がんモデルマウスを用いて、膵がんによる肝臓の代謝変化と肝転移との関連を明らかにする。そのために膵がん細胞が転移する前後での肝臓の代謝を調べる。また、変化のあった代謝に影響を与えることで膵がんの転移が抑えられるか調べる。
この研究により、肝臓の代謝に作用して肝転移を抑える、新たな治療の開発につながることが期待される。

研究実績の概要

本研究では膵癌の肝転移メカニズムの解明を目的としている。特に肝臓自体になんらかの変化が生じることで転移しやすくなる肝転移土壌について解析を進める予定であった。しかしながら、膵癌モデルKPCマウスとコントロールマウスを用いて肝臓の非癌部について遺伝子発現を比較したところ、炎症性サイトカインや代謝酵素などに明らかな変化が見られず、さらなる解析は困難であった。
そのため、肝臓ではなく癌細胞自体に着目して解析を行うこととした。KPCマウス膵癌細胞を野生型マウスの脾臓に移植する肝転移モデルを用いて、in vivoでの肝転移を繰り返したところ、肝臓高転移細胞株を得ることができた。これは肝転移のみでなく、皮下や膵臓移植でも高い腫瘍形成能を認めた。また、組織学的検討では高転移細胞株の方が低分化な腫瘍を形成した。
すでに、これらの高転移株と元の癌細胞株でRNA-seq解析を行っており、現在解析を進めている。RNA-seqで見られたシグナル経路の変化や変動遺伝子について、薬剤や遺伝子的な介入を行い、肝転移に影響しうるかを解析していく予定である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

肝転移土壌の解析は順調に進展しなかったが、癌細胞自体に着目した高転移細胞ではRNA-seqで肝転移に関与する可能性のある有望な候補が見つかりつつありるため。

今後の研究の推進方策

RNA-seqで認められたシグナルの変化や変動遺伝子について介入を行い、肝転移に影響しうるか解析する。また、RNA-seqやシングルセル解析といったヒトの公共データベースで解析を行い、整合性を評価する。

研究成果

• [雑誌論文] Ampullary Neuroendocrine Neoplasm: Clinicopathological Characteristics and Novel Endoscopic Entity (2023)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto K, Fujimori N, Hata Y, Minoda Y, Murakami M, Teramatsu K, Takamatsu Y, Takeno A, Oono T, Ihara E, Nakata K, Nakamura M, Yamamoto T, Koga Y, Oda Y, Ito T, Ogawa Y.
  • 雑誌名: Dig Dis 巻: 41 号: 2 ページ: 316-324
  • DOI: 10.1159/000525013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Circulating CD8+CD122+ T cells as a prognostic indicator of pancreatic cancer. (2022)
  • 著者名/発表者名: Teramatsu K, Oono T, Oyama K, Fujimori N, Murakami M, Yasumori S, Ohno A, Matsumoto K, Takeno A, Nakata K, Nakamura M, Ogawa Y.
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 22 号: 1 ページ: 1134-1134
  • DOI: 10.1186/s12885-022-10207-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Glasgow Prognostic Score and stricture site can predict prognosis after endoscopic duodenal stent placement for malignant gastric outlet obstruction. (2022)
  • 著者名/発表者名: Takamatsu Y, Fujimori N, Miyagahara T, Suehiro Y, Kaku T, Kawabe K, Ohno A, Matsumoto K, Murakami M, Teramatsu K, Takeno A, Oono T, Ogawa Y.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 9746-9746
  • DOI: 10.1038/s41598-022-13209-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] A clinical analysis on functioning pancreatic neuroendocrine tumors (focusing on VIPomas): a single-center experience (2022)
  • 著者名/発表者名: Murakami M, Fujimori N, Matsumoto K, Ohno A, Teramatsu K, Takamatsu Y, Takeno A, Ueda K, Oono T, Ito T, Ogawa Y.
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 69 号: 10 ページ: 1201-1209
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ22-0111
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり
• [雑誌論文] Predictive factors of operability after neoadjuvant chemotherapy in resectable or borderline resectable pancreatic cancer: a single-center retrospective study (2022)
  • 著者名/発表者名: Murakami Masatoshi、Fujimori Nao、Ohno Akihisa、Matsumoto Kazuhide、Teramatsu Katsuhito、Takamatsu Yu、Takeno Ayumu、Oono Takamasa、Abe Toshiya、Ideno Noboru、Ikenaga Naoki、Nakata Kohei、Nakamura Masafumi、Ishigami Kousei、Ogawa Yoshihiro
  • 雑誌名: Discover Oncology 巻: 13 号: 1 ページ: 2-2
  • DOI: 10.1007/s12672-021-00462-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] KPC マウス膵癌細胞における CD133 と 癌細胞特性の関連についての検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 竹野 歩
  • 学会等名: 第30回 若手膵臓研究会
• [学会発表] マウス膵癌細胞における癌幹細胞マーカーCD133 の意義 (2021)
  • 著者名/発表者名: 竹野歩、大野彰久、村上正俊、松本一秀、寺松克人、高松悠、藤森尚、大野隆真
  • 学会等名: 第29回 若手膵臓研究会