• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 前のページに戻る

B型肝炎根治を目指したウイルス特異的CD8+ T細胞の選択的賦活化

研究課題

研究課題/領域番号 20K17028
研究種目

若手研究

配分区分基金
審査区分 小区分53010:消化器内科学関連
研究機関名古屋市立大学

研究代表者

河島 圭吾  名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 研究員 (00852104)

研究期間 (年度) 2024-01-17 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2024年度)
配分額 *注記
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2021年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
2020年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
キーワードB型肝炎 / CD8+T細胞 / 共刺激シグナル / HBV / B型肝炎ウイルス / T細胞 / HBV特異的T細胞
研究開始時の研究の概要

B型肝炎ウイルス(HBV)の排除には、感染細胞を選択的に排除できるHBV特異的CD8+ T細胞応答の誘導が重要である。しかし、B型慢性肝炎患者では、HBV特異的T細胞の機能性(抗ウイルス効果)は脆弱であり、HBV特異的な免疫寛容状態にある。申請者は、この免疫寛容の誘導におけるT細胞活性化シグナルの役割を研究している。本研究では、T細胞活性化シグナルを直接的に刺激することで、HBV特異的CD8+ T細胞の機能的分化を選択的に誘導できるか、さらにその際のHBV抑制効果を検討する。

研究実績の概要

B型肝炎ウイルス(hepatitis B virus; HBV)の排除には、HBV特異的CD8+T細胞の免疫寛容の回避すなわち機能的なCD8+T細胞応答の誘導が重要である。我々は予備実験において、免疫寛容となったHBV特異的CD8+T細胞が、T細胞の共刺激シグナルであるOX40分子を高発現していることを見出した。そこで本研究は、「OX40の刺激がHBV特異的CD8+T細胞を抗原依存的に活性化し、HBVを持続的に抑制するか」を解明することを目的に行なった。
研究初年度には、OX40シグナル刺激のHBV特異的T細胞応答およびHBV発現への影響を主に検討した。OX40シグナルを刺激抗体で活性化すると、養子移入したHBV特異的CD8+T細胞は、肝臓内で機能的なT細胞へと一過性に分化し、肝臓内HBV-mRNAの発現を抑制することを見出した。
研究最終年度となる2年目には、その抗HBV効果の持続性を検討した。T細胞を養子移入すると同時にOX40シグナルを刺激すると、血清HBs抗原はOX40抗体の投与7日後から有意に減少し始め、21日後にはOX40抗体投与前の1000分の1以下にまで減少した。さらに、OX40抗体投与180日後まで、血清HBs抗原および肝臓内HBV-mRNAの抑制の持続性が確認できた。
本研究を通じて、OX40シグナルの刺激により、HBV特異的CD8+T細胞の機能的分化が誘導されること、さらには、その一過性の誘導によりHBV-mRNAの転写が抑制され続けていることが示された。本研究は、2年目途中にて、研究代表者の海外留学により一時中断する。研究再開後には、免疫寛容となるT細胞がOX40を発現するメカニズムや、一過性のT細胞活性化が持続的なHBV抑制を誘導するメカニズムを解析する予定である。

報告書

(2件)
  • 2021 実績報告書
  • 2020 実施状況報告書
  • 研究成果

    (8件)

すべて 2021 2020

すべて 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 4件、 査読あり 4件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (3件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] Interferon signaling suppresses the unfolded protein response and induces cell death in hepatocytes accumulating hepatitis B surface antigen2021

    • 著者名/発表者名
      Baudi Ian、Isogawa Masanori、Moalli Federica、Onishi Masaya、Kawashima Keigo、Ishida Yuji、Tateno Chise、Sato Yusuke、Harashima Hideyoshi、Ito Hiroyasu、Ishikawa Tetsuya、Wakita Takaji、Iannacone Matteo、Tanaka Yasuhito
    • 雑誌名

      PLOS Pathogens

      巻: 17 号: 5 ページ: e1009228-e1009228

    • DOI

      10.1371/journal.ppat.1009228

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] HBV-Specific CD8+ T-Cell Tolerance in the Liver2021

    • 著者名/発表者名
      Baudi Ian、Kawashima Keigo、Isogawa Masanori
    • 雑誌名

      Frontiers in immunology

      巻: 12 ページ: 721975-721975

    • DOI

      10.3389/fimmu.2021.721975

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Restoration of type I interferon signaling in intrahepatically primed CD8+ T cells promotes functional differentiation2021

    • 著者名/発表者名
      Kawashima Keigo、Isogawa Masanori、Onishi Masaya、Baudi Ian、Saito Satoru、Nakajima Atsushi、Fujita Takashi、Tanaka Yasuhito
    • 雑誌名

      JCI Insight

      巻: 6 号: 3

    • DOI

      10.1172/jci.insight.145761

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Inhibitory Effect of a Human MicroRNA, miR-6133-5p, on the Fibrotic Activity of Hepatic Stellate Cells in Culture2020

    • 著者名/発表者名
      Hamada-Tsutsumi Susumu、Onishi Masaya、Matsuura Kentaro、Isogawa Masanori、Kawashima Keigo、Sato Yusuke、Tanaka Yasuhito
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 21 号: 19 ページ: 7251-7251

    • DOI

      10.3390/ijms21197251

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] B型肝炎診療の現在 B型肝炎に対する新規薬剤の開発状況2020

    • 著者名/発表者名
      河島圭吾、田中靖人
    • 雑誌名

      消化器・肝臓内科

      巻: 8 ページ: 197-204

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] Functional cure を目指した OX40 刺激による HBV 特異的 CD8+T 細胞の賦活化2021

    • 著者名/発表者名
      五十川 正記, 河島圭吾, 田中靖人
    • 学会等名
      第57回日本肝臓学会総会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] Suppression of intrahepatic hepatitis B surface antigen (HBsAg) prevents interferon mediated liver injury2020

    • 著者名/発表者名
      Baudi Ian、Isogawa Masanori、Kawashima Keigo、Tanaka Yasuhito
    • 学会等名
      The Liver Meeting Digital Experience, American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD 2020)
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] CD8+T細胞のOX40シグナル刺激による持続的なHBs抗原抑制2020

    • 著者名/発表者名
      五十川 正記、河島圭吾、田中靖人
    • 学会等名
      第28回日本消化器関連学会週間(JDDW2020)
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書

URL: 

公開日: 2020-04-28   更新日: 2024-06-24  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi