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肝細胞における銅や遊離脂肪酸による細胞障害に対する亜鉛の保護作用の検討

研究課題

研究課題/領域番号 20K17037
研究種目

若手研究

配分区分基金
審査区分 小区分53010:消化器内科学関連
研究機関産業医科大学

研究代表者

草永 真志  産業医科大学, 医学部, 非常勤助教 (30614200)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 130千円 (直接経費: 100千円、間接経費: 30千円)
2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
キーワード飽和脂肪酸 / 亜鉛 / 銅 / 小胞体ストレス / オートファジー / TFEB
研究開始時の研究の概要

亜鉛は生体組織内に広く分布し、多くの金属酵素の構成成分として存在し様々な生理機能に密接に関与している。C型肝硬変・肝癌・アルコール性肝障害の患者では血清亜鉛濃度が著明に低値を呈することが知られており、亜鉛の投与で血清アンモニア値の有意な低下や、肝線維化予防、肝発癌予防が報告されている。本研究では、過剰な銅や飽和脂肪酸による肝細胞障害をはじめとした様々な肝疾患に対する亜鉛の作用について、オートファジー及び小胞体ストレス、酸化ストレス等に着目し検討を行う。

研究実績の概要

亜鉛は生体組織内に広く分布し、多くの金属酵素の構成成分として存在し様々な生理機能に密接に関与している。C型肝硬変・肝癌・アルコール性肝障害の患 者では血清亜鉛濃度が著明に低値を呈することが知られており、亜鉛の投与で血清アンモニア値の有意な低下や、肝線維化予防、肝発癌予防が報告されている。 当教室ではこれまで、先天性銅代謝異常症であるWilson病患者の診療に従事しており、以前より亜鉛の肝細胞保護作用について検討を行っており、亜鉛投与が 過剰な銅による酸化ストレスや小胞体ストレス、細胞死を改善することを報告している。Wilson病では脂肪肝を合併することがあり、また近年、非アルコール性 脂肪性肝炎からの発癌も増加しており、脂肪性肝炎に対する治療対策は喫緊の課題である。 我々はこれまでに、肝培養細胞を用いて、蛋白分解系の一つであるオートファジーに着目し検討を行ってきた。過剰な銅や飽和脂肪酸がオートファジーの後期 段階を障害し、また亜鉛投与に小胞体ストレスや酸化ストレスの軽減と共にオートファジー障害が改善することを報告した。また、飽和脂肪酸の負荷により小胞 体内のカルシウム濃度が低下するが、飽和脂肪酸に不飽和脂肪酸を負荷することで小胞体内のカルシウム濃度は増加し、小胞体ストレスやオートファジー障害が 改善することも報告した。  現在、オートファジー障害の機序として、オートファジーやリソソーム生合成を転写レベルで制御するマスターレギュレーターである転写因子 TFEB(Transcription factor EB)に着目し検討を行っている。TFEBはmTORC1やカルシニューリンの作用により核内移行することが知られており、過剰な銅や飽和 脂肪酸によるTFEBの作用について現在研究を進めている。各種細胞ストレスを負荷することでのTFEBの作用についても検討中である。また、亜鉛の細胞保護作用 に関するTFEBの作用についても検討中である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

肝培養細胞を用いて、過剰な銅及び飽和脂肪酸が与えるTFEBの作用機序に着目し現在検討中である。特に、小胞体ストレスやオートファジー障害によるTFEBの
役割について検討を行なっている。肝培養細胞におい て、過剰な銅や飽和脂肪酸によるTFEBの動態については検討できており、TFEBの核内移行に関与する病態 や機序について現在検討を進めている。

今後の研究の推進方策

小胞体ストレスやオートファジー障害によりTFEBの作用を調整し、過剰な銅や飽和脂肪酸とTFEBとの関連を検討する。また、過剰な銅や飽和脂肪酸に対する亜 鉛の細胞保護作用におけるTFEBの働きについても検討を行う予定である。

報告書

(4件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 2020 実施状況報告書
  • 研究成果

    (7件)

すべて 2022 2021 2020

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (3件)

  • [雑誌論文] Role of HO-1 against Saturated Fatty Acid-Induced Oxidative Stress in Hepatocytes2021

    • 著者名/発表者名
      Ogino N, Miyagawa K, Nagaoka K, Matsuura-Harada Y, Ogino S, Kusanaga M, Oe S, Honma Y, Harada M, Eitoku M, Suganuma N, Ogino K
    • 雑誌名

      Nutrients

      巻: 13 号: 3 ページ: 993-993

    • DOI

      10.3390/nu13030993

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書 2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Correlation of hepatitis C virus-mediated endoplasmic reticulum stress with autophagic flux impairment and hepatocarcinogenesis2021

    • 著者名/発表者名
      Honma Yuichi、Miyagawa Koichiro、Hara Yuichi、Hayashi Tsuguru、Kusanaga Masashi、Ogino Noriyoshi、Minami Sota、Oe Shinji、Ikeda Masanori、Hino Keisuke、Harada Masaru
    • 雑誌名

      Medical Molecular Morphology

      巻: - 号: 2 ページ: 108-121

    • DOI

      10.1007/s00795-020-00271-5

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書 2020 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Possible contribution of hepatocyte secretion to the elevation of plasma exosomal arginase-1 in high-fat diet-fed mice2021

    • 著者名/発表者名
      Noriyoshi Ogino, Hidekazu Takahashi, Kenjiro Nagaoka, Yuki Harada, Masayuki Kubo, Koichiro Miyagawa, Masashi Kusanaga, Shinji Oe, Yuichi Honma, Masaru Harada, Masamitsu Eitoku, Narufumi Suganuma, Keiki Ogino
    • 雑誌名

      Life Sciences

      巻: 278 ページ: 119588-119588

    • DOI

      10.1016/j.lfs.2021.119588

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Airborne fine particulate matter in Japan induces lipid synthesis and inhibits autophagy in HepG2 cells.2021

    • 著者名/発表者名
      Ogino N, Miyagawa K, Nagaoka K, Sumida K, Kusanaga M, Oe S, Honma Y, Shibata M, Harada M, Suganuma N, Ogino K
    • 雑誌名

      Int J Biochem Cell Biol

      巻: 141 ページ: 106099-106099

    • DOI

      10.1016/j.biocel.2021.106099

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 飽和脂肪酸による肝細胞障害に対するTFEBの役割2022

    • 著者名/発表者名
      草永真志、荻野学芳、大江晋司、宮川恒一郎、本間雄一、原田 大
    • 学会等名
      第30回日本消化器関連学会週間、第26回日本肝臓学会大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] ウイルソン病の治療効果判定における肝生検での銅含量測定の重要性2020

    • 著者名/発表者名
      山口絋輝、大江晋司、森野加帆里、草永真志、本間雄一、柴田道彦、原田大
    • 学会等名
      第116回日本消化器病学会九州支部例会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 不飽和脂肪酸は小胞体におけるカルシウム調整を介して脂肪毒性から肝細胞を保護する2020

    • 著者名/発表者名
      荻野学芳、宮川恒一郎、草永真志、大江晋司、本間雄一、原田大
    • 学会等名
      第56回日本肝臓学会総会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書

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公開日: 2020-04-28   更新日: 2024-12-25  

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