分子標的薬が肝予備能に与える影響の解明と進行肝細胞癌の新規治療戦略の構築

• 研究課題/領域番号: 20K17040
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 近藤 孝行 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (80845090)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2020年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 分子標的薬 / 肝癌 / 肝機能 / 肝予備能 / アルブミン / アミノ酸 / 肝細胞癌

研究開始時の研究の概要

現在までに進行肝細胞癌の治療として数種類の分子標的薬が使用可能となり、その治療戦略は大きく変化してきている。しかし、分子標的薬の使用は肝予備能が良好な症例に限定されている。そのため肝予備能を温存することは肝細胞癌治療戦略において最重要課題であると言える。しかし各種の分子標的薬が肝予備能に与える影響については十分に検討されておらず、本研究では臨床のデータとともに、ヒト肝細胞や動物モデルを用いて各種分子標的薬が肝予備能に与える影響を解明し、さらに分子標的薬と併用することにより肝予備能に保護的な作用をもたらす薬剤を模索し、進行肝細胞癌の新たな治療戦略を構築することを目指す。

研究成果の概要

まず臨床のデータとして分子標的薬を導入された症例を対象として、食道静脈瘤出血の発生率およびその予測因子についてまたアンモニア値の推移および治療後2週間以内の肝性脳症の発生率およびその予測因子について後方視的に検証し、分子標的薬の肝臓に与える影響を検討した。
実験的検証としては分子標的薬の肝細胞のアルブミン産生への影響を調べるために肝細胞株であるHuh7細胞を用いて、分子標的薬を用いた治療群とコントロール群を用いてメタボローム解析を行った。結果としてロイシンや必須アミノ酸であるスレオニンも治療群でコントロール群と比較して低下していた。またアンモニア代謝に必要なグルタミンも低下することが示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究にて、分子標的薬が肝予備能に与える影響が臨床学データおよび基礎的検証により示された。今後ますます増えることが予想される肝癌に対する分子標的薬治療の肝機能に与える影響の一端を解明することにより今後の臨床やさらなる基礎的研究に生かされることが来される。

研究成果

• [雑誌論文] Impact of acute decompensation on the prognosis of patients with hepatocellular carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Kondo Takayuki、Koroki Keisuke、Kanzaki Hiroaki、Kobayashi Kazufumi、Kiyono Soichiro、Nakamura Masato、Kanogawa Naoya、Saito Tomoko、Ogasawara Sadahisa、Ooka Yoshihiko、Nakamoto Shingo、Chiba Tetsuhiro、Arai Makoto、Kato Jun、Kuboki Satoshi、Ohtsuka Masayuki、Kato Naoya
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 17 号: 1 ページ: e0261619-e0261619
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0261619
• [雑誌論文] 進行肝細胞癌の二次治療の現状と将来展望 (2020)
  • 著者名/発表者名: 丸田 享, 小笠原 定久, 大岡 美彦, 金山 健剛, 神崎 洋彰, 興梠 慧輔, 小林 和史, 叶川 直哉, 近藤 孝行, 鈴木 英一郎, 太和田 暁之, 千葉 哲博, 新井 誠人, 加藤 順, 加藤 直也
  • 雑誌名: 消化器・肝臓内科 巻: 7 ページ: 59-65
  • 査読あり
• [雑誌論文] レンバチニブにおける病勢増悪をどう判定し、次治療へ移行するか? (2020)
  • 著者名/発表者名: 小笠原 定久, 丸田 享, 神崎 洋彰, 興梠 慧輔, 叶川 直哉, 近藤 孝行, 鈴木 英一郎, 大岡 美彦, 千葉 哲博, 加藤 直也
  • 雑誌名: 肝臓クリニカルアップデート 巻: 6 ページ: 45-48
  • 査読あり
• [雑誌論文] 肝細胞癌に対する薬物療法の現状と課題 肝細胞癌に対するレゴラフェニブの現状と課題 (2020)
  • 著者名/発表者名: 興梠 慧輔, 小笠原 定久, 近藤 孝行, 鈴木 英一郎, 千葉 哲博, 加藤 直也
  • 雑誌名: 臨床消化器内科 巻: 35 ページ: 834-838
  • 査読あり
• [学会発表] 肝細胞癌に対する分子標的薬治療中の食道胃静脈瘤の管理における造影CTの有用性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 藤原希彩子 近藤孝行 加藤直也
  • 学会等名: 肝臓病学会総会2022
• [学会発表] Usefulness of contrast-enhanced computed tomography for the management of gastroesophageal varices during molecular targeted therapy for hepatocellular carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Kisako Fujiwara, Takayuki Kondo, Sae Yumita, Miyuki Nakagawa, Keita Ogawa, Hidemi Unozawa, Terunao Iwanaga, Naoto Fujita, Hiroaki Kanzaki, Keisuke Koroki, Kazufumi Kobayashi, Soichiro Kiyono, Masato Nakamura, Naoya Kanogawa, Tomoko Saito, Sadahisa Ogasawara, Shingo Nakamoto, Tetsuhiro Chiba, Jun Kato, Naoya Kato
  • 学会等名: APASL 2022
  • 国際学会
• [学会発表] 進行肝細胞癌に対する分子標的薬治療と食道静脈瘤出血 (2021)
  • 著者名/発表者名: 近藤孝行 小笠原定久 加藤直也
  • 学会等名: 消化器病学会総会2021