三量体Gタンパク質を介した心不全進展の新規発症機序の解明と治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 20K17077
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 稲住 英明 京都大学, 医学研究科, 医員 (10844037)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 心不全 / Gタンパク / 循環器

研究開始時の研究の概要

本申請研究は、これまで心血管病において注目されていなかった抑制性 G タンパク Gαo が不全心筋において共役しているGタンパク質共役型受容体(GPCR)を同定すること。
またその薬理的阻害や遺伝的抑制が、種々の心不全モデルマウスの表現型に及ぼす影響を評価することにより、心不全の発症・進展における三量体Gタンパク質シグナリングの未知の分子機序を明らかにし新規心不全治療・予防法の開発を目指すものである。

研究成果の概要

我々は独自に開発した心不全モデルマウスを解析することにより、心血管病における役割が明らかでなかった抑制性Gタンパクサブユニット(Gαi/o)ファミリーのサブタイプの一つであるGαoが、不全心室筋で発現増加し、心不全の発症・進展に寄与するという新知見を見出すに至っている。本研究ではその分子メカニズムとして、Gαoの発現増加によりマウス心室筋細胞のL型Caチャネル電流の局在が変化する(T菅ではなく細胞表面膜を介したL型Caチャネル電流が増加する)ことを明らかにした。またこれはL型Caチャネルの細胞内局在ではなく活性(開口確率)の変化によるものであることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

私達はこれまで心血管病における役割が明らかでなかった抑制性Gタンパクサブユニット(Gαi/o)ファミリーのサブタイプの一つであるGαoが心筋細胞内のL型Caチャネルの局所活性を変化させることで心不全の発症・進展に寄与するという新知見を見出すことができました。本研究成果は高齢化により今後ますます増加が見込まれる心不全患者さんに対する新たな治療法の開発に繋がる可能性があると考えられます。

研究成果

• [雑誌論文] NRSF/REST-Mediated Epigenomic Regulation in the Heart: Transcriptional Control of Natriuretic Peptides and Beyond. (2022)
  • 著者名/発表者名: Inazumi H, Kuwahara K.
  • 雑誌名: Biology (Basel). 巻: 11 号: 8 ページ: 1197-1197
  • DOI: 10.3390/biology11081197
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] NRSF- GNAO1 Pathway Contributes to the Regulation of Cardiac Ca 2+ Homeostasis (2022)
  • 著者名/発表者名: Inazumi Hideaki、Kuwahara Koichiro、Nakagawa Yasuaki、et al.
  • 雑誌名: Circulation Research 巻: 130 号: 2 ページ: 234-248
  • DOI: 10.1161/circresaha.121.318898
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] NRSF-GNAO1 Transcriptional Pathway Plays a Pivotal Role in the Regulation of Cardiac Ca2+ Homeostasis (2022)
  • 著者名/発表者名: Hideaki Inazumi
  • 学会等名: 第86回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] 転写調節因子・エピゲノム制御因子に着目した心不全の病態解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 稲住英明
  • 学会等名: 第70回日本心臓病学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 転写調節因子NRSFを介した心不全進展の分子メカニズム (2022)
  • 著者名/発表者名: 稲住英明, 桑原宏一郎, 中川靖章, 大矢未来, 木下秀之, 森内健司, 柳澤洋, 金森敬彦, 錦見俊雄, 中尾一和
  • 学会等名: 第26回日本心血管内分泌代謝学会学術集会
• [学会発表] NRSF-GNAO1-CaMKII 転写制御回路の心筋リモデリング、Ca2+恒常性における意義 (2021)
  • 著者名/発表者名: 稲住 英明
  • 学会等名: 第31回日本循環薬理学会
• [学会発表] The significance of NRSF-GNAO1-CaMKII transcriptional circuit in myocardial remodeling (2021)
  • 著者名/発表者名: Hideaki Inazumi
  • 学会等名: 第38回国際心臓研究学会日本部会
  • 招待講演
• [学会発表] CaMK-NRSF-GNAO1 transcriptional circuits participates in the pathological cardiac remodeling (2020)
  • 著者名/発表者名: Hideaki Inazumi
  • 学会等名: Basic Cardiovascular Science (BCVS) 2020
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Increased Gαo Expression Regulated by NRSF Plays a Key Role in the Development of Heart Failure Through the Impairment of Ca2+ Homeostasis (2020)
  • 著者名/発表者名: Hideaki Inazumi, Yasuaki Nakagawa, Kenji Moriuchi, Koichiro Kuwahara
  • 学会等名: Basic Cardiovascular Science (BCVS) 2020
  • 国際学会
• [学会発表] NRSF-GNAO1-CaMK2 axis exacerbates cardiac remodeling and progresses heart failure by impairing Ca2+ homeostasis (2020)
  • 著者名/発表者名: Hideaki Inazumi, Yoshihiro Kuwabara, Koichiro Kuwahara, Yasuaki Nakagawa, Hideyuki Kinoshita, Kenji Moriuchi, Hiromu Yanagisawa, Toshio Nishikimi, Miku Oya, Mitsuhiko Yamada, Toshihide Kashihara, Nagomi Kurebayashi, Masami Sugihara, Kazuwa Nakao , Takeshi Kimura
  • 学会等名: European Society of Cardiology (ESC) 2020
  • 国際学会