心筋ダイレクトリプログラミングによる成熟型心筋細胞の作成と分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 20K17095
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 児島 秀典 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 共同研究員 (10645766)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2020年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 心筋リプログラミング / 再生医療 / 心筋細胞 / 成熟 / ダイレクトリプログラミング / 転写因子 / 心臓再生

研究開始時の研究の概要

線維芽細胞を直接的に心筋細胞に転換する心筋ダイレクトリプログラミングは、心臓病治療・疾患モデル・薬剤スクリーニングに有望な手法である。しかし、誘導される心筋細胞 (induced cardiomyocyte: iCM) は成熟型でなく未熟型の幼若な心筋細胞に近いされ、臨床応用への障害の一つとなっている。この誘導心筋細胞の未熟性は、iPS細胞などの幹細胞から分化誘導された心筋細胞においても共通しており、心筋細胞の成熟は心臓再生療法の実現において重要な課題である。
心筋ダイレクトリプログラミングで成熟型の心筋細胞を効率的に誘導する手法を検証・確立し、その分子メカニズムの解明を行う。

研究成果の概要

我々は活性型Mef2cを用いた心筋リプログラミングでで拍動する誘導心筋( induced cardiomyocytes: iCM)が増加し、それらは形態的、機能的、遺伝子発現から成熟した心筋細胞に近いことを見出した。
活性型Mef2cでiCMの成熟の分子メカニズムとして、ヒストンアセチル化酵素p300が関与することを発見した。活性型Mef2cによってp300が心臓関連遺伝子の転写制御領域に誘導され、エピジェネティックなリプログミングを起こし、心臓関連因子を動員することで成熟iCMの心筋リプログラミングを促進していることを発見した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

心筋ダイレクトリプログラミングは心臓病治療の有望な治療法となりうるが、完全にリプログラミングされ自律拍動を呈する機能的なiCMの効率は低く、その分子メカニズムも不明である。これらは臨床応用に向けて障害の一つとなっている。
本研究は、活性型Mef2cにより誘導されたiCMが多角的に成熟であり、その分子メカニズムにp300を介したエピジェネティックなリプログラミングが関与していることを発見した。これらの成果は心筋リプログラミングの臨床応用のみならず、心臓発生や他領域のリプログラミングの分子メカニズムの解明の一助になると思われる。

研究成果

• [雑誌論文] MEF2C/p300-mediated Epigenetic Remodeling Promotes the Maturation of Induced Cardiomyocytes (2023)
  • 著者名/発表者名: Hidenori Kojima, Taketaro Sadahiro, Naoto Muraoka, Hiroyuki Yamakawa, Hisayuki Hashimoto, Ryota Ishii, Masahiko Gosho, Yuto Abe, Yu Yamada, Koji Nakano, Seiichiro Honda, Ryo Fujita, Tatsuya Akiyama, Yoichi Sunagawa, Tatsuya Morimoto, Toshifumi Tsukahara, Hiroyuki Hirai, Keiichi Fukuda, and Masaki Ieda
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: -
  • 査読あり / オープンアクセス