| 研究課題/領域番号 |
20K17129
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分53020:循環器内科学関連
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
岸野 喜一 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (20594568)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2021年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
2020年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
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| キーワード | 再生医療 / ヒトiPS細胞由来心筋細胞 / BMPシグナル / 心不全 / 低分子化合物 / iPS細胞 / 心筋再生 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
今回の研究では，①同定した低分子化合物の有効性をヒト細胞株を用いたルシフェラーゼアッセイやPCR，ヒトiPS細胞からの心筋分化誘導系を用いた誘導効率の検証によって定量的に評価し，②有効性が確認された化合物の情報から阻害標的ドメインに対する親和性が向上し，医薬分子としての適性を具えた化合物の取得を目指し，化合物の類似構造探索，構造展開研究等の構造最適化を行う。最終的に，低濃度で有効性があり，細胞毒性の低い，実用性が期待出来るリード化合物の同定を目標とする。
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| 研究成果の概要 |
心筋分化誘導において分化初期のBMPシグナルの活性化が重要であり、同シグナルを活性化する低分子化合物候補の探索を行った。RNAiとルシフェラーゼアッセイにより選出した標的因子に結合可能な化合物のin silico探索を行い、最終的に結合親和性の高い50化合物を選出した。候補化合物をヒトiPS細胞の心筋分化誘導系に添加し、分化誘導促進効果をFACS、PCR、免疫染色を用いて定量的に評価した。結果、化合物の有効濃度が高い為、細胞毒性を認めてはいるが、低濃度において、心筋分化効率の改善を示唆する結果が確認された。より低濃度で有効性を認める化合物の二次探索を行っている。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
BMPシグナルを活性化する実用性のある低分子化合物の同定は報告されておらず、独創性でありかつ有用性の高い研究であった。ヒト多能性幹細胞由来心筋を用いた再生医療では、その作成過程において必要な組み換え蛋白の置換によるコスト削減は再生医療の具現化において必要不可欠となっている。また再生医療以外でもBMPシグナル作動低分子化合物の利用価値は高く、骨折や骨形成不全に対して骨形成効果を持つ治療薬として有用である可能性、肺動脈性肺高血圧症などBMPシグナル低下に起因する難病疾患への治療適用の可能性がある。有効性が期待出来るリード化合物候補の探索に繋がるヒット化合物が同定された点で、当研究の意義は大きい。
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