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肺細動脈内皮細胞に着目した肺高血圧症に対する新規治療戦略の開発を目指した病態解明

研究課題

研究課題/領域番号 20K17145
研究種目

若手研究

配分区分基金
審査区分 小区分53020:循環器内科学関連
研究機関名古屋大学

研究代表者

加藤 勝洋  名古屋大学, 医学部附属病院, 助教 (10841950)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2021年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
2020年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
キーワード肺高血圧症 / 血管内皮細胞 / 多様性 / 次世代シークエンス
研究開始時の研究の概要

肺動脈性肺高血圧症(PAH)は、肺血管拡張療法の開発により患者予後は以前より改善したものの、治療が奏功しない症例も多く、新規治療薬および診断バイオマーカーの開発が急務である。PAHにおいて末梢側の肺細動脈で異常を示すメカニズムは明らかにされておらず、ここへアプローチすることで肺細動脈内皮細胞を標的とした精密医療・診断法の開発につながると考えられる。本研究では、肺高血圧症モデルマウスより肺細動脈内皮細胞を単離し、次世代シークエンスを用いて発現変動遺伝子を網羅的に探索し、培養細胞および疾患モデル動物で検証し、分子基盤を構築することで、診断・治療方法の新たな開発を目指す。

研究実績の概要

肺高血圧症の主病変部である肺細動脈局所のシグナル異常に関して、依然として不明な点が多く、病態解明のためにはその異常を明らかにすることが必要不可欠である。本研究課題では、病態に関与する肺高血圧症の主病変部である肺細動脈内皮細胞を、独自に開発した方法を用いて単離し解析することで病因を明らかにし、病態解明のみならず肺高血圧症へ対するバイオマーカーの開発や新規治療戦略の開発につなげることを目的としている。低酸素負荷誘発性肺高血圧モデルマウス及び正常圧下で飼育したマウスの両者より肺細動脈内皮細胞を単離し、RNAを抽出後に次世代シークエンサーを用いて遺伝子発現量解析を行い比較検討した。解析の結果、1000種類以上の遺伝子が有意に差次的に発現していることが明らかとなった。差次的に発現を示す遺伝子に関して、パスウェイ解析やGene Ontology解析を行ったところ、細胞間接着、細胞外基質や血管新生に関与する分子が発現変動していることが明らかとなり、これらの分子が肺高血圧症の病態形成に関与していることが示唆された。解析より得られた候補分子に関して、肺高血圧モデルマウスから取り出した肺組織を用いて、免疫組織染色を行い発現量の評価を行なった。遺伝子発現量解析の結果と免疫組織染色の結果を比較検討して、候補分子の更なる選別を行なった。
1、候補分子の内、2種類の遺伝子に関して遺伝子欠損マウスの作製を進め、完成した1つのマウスの解析を進めているが、カテーテルを用いた循環動態の評価及び組織学的な検討を行なっているが、現時点では有意な変化は観察されていない。もう1種類の遺伝子欠損マウスの作製は完了しつつある。
2、別の候補遺伝子に関して、アデノ随伴ウイルスとCRISPR-Cas9のシステムを組み合わせた個体で遺伝子修飾する系の確立を行なった。肺血管内皮細胞特異的に発現が欠失することを確認した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

本年度は、個体での遺伝子の影響を評価するために、候補遺伝子に対する遺伝子欠損マウスの開発を進めているが、確立するのに予想以上に時間を要している。さらにアデノ随伴ウイルスを用いた遺伝子修飾システムの確立を行なっている。これらの到達度は当初の研究計画の予定を考えるとやや遅延していると考えられる。

今後の研究の推進方策

引き続き、作製した遺伝子欠損マウスの個体での解析を進める。さらに並行して行っているアデノ随伴ウイルスベクターを用いての機能解析を行う。培養細胞を用いて再度検証を行う。

報告書

(4件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 2020 実施状況報告書
  • 研究成果

    (17件)

すべて 2024 2023 2022 2021 2020

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (12件) (うち招待講演 2件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Matrigel-based organoid culture of malignant mesothelioma reproduces cisplatin sensitivity through CTR12023

    • 著者名/発表者名
      Ito Fumiya、Kato Katsuhiro、Yanatori Izumi、Maeda Yuki、Murohara Toyoaki、Toyokuni Shinya
    • 雑誌名

      BMC Cancer

      巻: 23 号: 1 ページ: 487-487

    • DOI

      10.1186/s12885-023-10966-4

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Direct reprogramming of adult adipose-derived regenerative cells toward cardiomyocytes using six transcriptional factors2022

    • 著者名/発表者名
      Narita Shingo、Unno Kazumasa、Kato Katsuhiro、Okuno Yusuke、Sato Yoshitaka、Tsumura Yusuke、Fujikawa Yusuke、Shimizu Yuuki、Hayashida Ryo、Kondo Kazuhisa、Shibata Rei、Murohara Toyoaki
    • 雑誌名

      iScience

      巻: 25 号: 7 ページ: 104651-104651

    • DOI

      10.1016/j.isci.2022.104651

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Ferroptosis-dependent extracellular vesicles from macrophage contribute to asbestos-induced mesothelial carcinogenesis through loading ferritin2021

    • 著者名/発表者名
      F Ito F, K Kato, I Yanatori, T Murohara, S Toyokuni
    • 雑誌名

      Redox Biology

      巻: 47 ページ: 102174-102174

    • DOI

      10.1016/j.redox.2021.102174

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Treatment with adipose-derived regenerative cells enhances ischemia-induced angiogenesis via exosomal microRNA delivery in mice2021

    • 著者名/発表者名
      Kato T, Kato K, Shimizu Y, Takefuji M, Murohara T.
    • 雑誌名

      Nagoya Journal of Medical Science

      巻: 83 号: 3 ページ: 465-476

    • DOI

      10.18999/nagjms.83.3.465

    • NAID

      120007147355

    • ISSN
      0027-7622
    • URL

      https://nagoya.repo.nii.ac.jp/records/2001439

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 臓器特異的な血管網と恒常性維持機構2024

    • 著者名/発表者名
      加藤 勝洋
    • 学会等名
      第129回日本解剖学会総会・全国学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 血管内皮細胞の多様性2023

    • 著者名/発表者名
      加藤 勝洋
    • 学会等名
      第8回血管生物医学会若手研究会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 細胞外微粒子の動脈硬化影響2023

    • 著者名/発表者名
      加藤勝洋、杉山大介、竹藤幹人、豊國伸哉、室原豊明
    • 学会等名
      第31回日本血管生物医学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 臓器特異的な血管網の形態的特徴とその意義2022

    • 著者名/発表者名
      加藤 勝洋
    • 学会等名
      第45回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 細胞外微粒子が動脈硬化症へ与える影響2022

    • 著者名/発表者名
      加藤勝洋、杉山大介、竹藤幹人、豊國伸哉、室原豊明
    • 学会等名
      第30回日本血管生物医学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 細胞外微粒子と動脈硬化症2022

    • 著者名/発表者名
      加藤 勝洋
    • 学会等名
      第7回血管生物医学会若手研究会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] Working Abroad: lesson from Ralf Adams lab in Germany2022

    • 著者名/発表者名
      加藤 勝洋
    • 学会等名
      第7回血管生物医学会若手研究会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] Organotypic development of pulmonary vasculature2021

    • 著者名/発表者名
      Katsuhiro Kato and Toyoaki Murohara
    • 学会等名
      第28回日本血管生物医学会学術集会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] Physiology and Pathology of Pulmonary Vasculature2021

    • 著者名/発表者名
      Katsuhiro Kato and Toyoaki Murohara
    • 学会等名
      第85回 日本循環器学会学術集会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] Working Abroad: Case Study of a Cardiologist in Germany2021

    • 著者名/発表者名
      Katsuhiro Kato
    • 学会等名
      第85回 日本循環器学会学術集会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 臓器特異的な血管網と血管形成2020

    • 著者名/発表者名
      加藤 勝洋
    • 学会等名
      第6回血管生物医学会若手研究会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] Organotypic function of pulmonary pericytes.2020

    • 著者名/発表者名
      Katsuhiro Kato and Toyoaki Murohara
    • 学会等名
      第43回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [図書] 線維化 慢性疾患のキープロセス2020

    • 著者名/発表者名
      菅波 孝祥、柳田 素子、武田 憲彦
    • 総ページ数
      199
    • 出版者
      羊土社
    • ISBN
      9784758103886
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書

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公開日: 2020-04-28   更新日: 2024-12-25  

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