不全心におけるナトリウム利尿ペプチドの転写制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 20K17151
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 松岡 研 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (90826190)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2020年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: CR9 / エンハンサー / 心不全 / ナトリウム利尿ペプチド / 遺伝子治療 / 転写制御

研究開始時の研究の概要

ナトリウム利尿ペプチド（ANP/BNP）は血管拡張・利尿作用を持つペプチド性ホルモンであり、心不全重症度指標・心不全治療薬として臨床で頻用されている。我々は不全心でANP/BNPの発現が誘導される機序を解明するため、先行研究にてANP/BNP遺伝子を誘導する650塩基からなる心不全感受性エンハンサー領域(CR9)を同定し、CR9は単独で心不全を感知して遺伝子発現を誘導するエンハンサーであるということを証明した。ANP/BNP以外のCR9標的遺伝子やヒト不全心におけるCR9の機能は未だに不明であり、本研究においてCR9転写制御機構の更なる解明を行い、遺伝子治療応用への可能性を探る。

研究成果の概要

ナトリウム利尿ペプチド(ANP/BNP)両遺伝子はゲノム上隣接して存在し、その遺伝子産物は血管拡張・利尿作用を持つペプチド性ホルモンであり、心不全重症度指標・心不全治療薬として臨床で頻用されている。我々は不全心におけるANP/BNP の発現を誘導する機序を解明するため、先行研究にてANP/BNP遺伝子を誘導する650 塩基からなる心不全感受性エンハンサー領域(CR9)を新規に同定した。しかしCR9 が誘導される機序は依然として不明である。本研究において、CR9ノックアウトマウスを用いてCR9転写制御機構の更なる解明を行い、遺伝子治療応用への可能性を探った。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ANP/BNPは心不全病態に非常に特異性高く発現誘導される生理活性ペプチドであり、ヒトでは既に血清で測定可能な心不全重症度指標として、また心不全治療薬として頻用されている、有望な分子標的である。本研究は我々が有する先行知財を用い、不全心におけるANP/BNP転写制御機構の解明を目的とした一貫した研究であり、心不全病態解明・新規心不全治療薬に繋がる大きな意義を有する。

研究成果

• [雑誌論文] The CR9 element is a novel mechanical load‐responsive enhancer that regulates natriuretic peptide genes expression (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyashita Y, Tsukamoto O, Matsuoka K, Kamikubo K, Kuramoto Y, Fu HY, Tsubota T, Hasuike H, Takayama T, Ito H, Hitsumoto T, Okamoto C, Kioka H, Oya R, Shinomiya H, Hakui H, Shintani Y, Kato H, Kitakaze M, Sakata Y, Asano Y, Takashima S
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 35 号: 4
  • DOI: 10.1096/fj.202002111rr
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [産業財産権] 心不全に応答するエンハンサーポリヌクレオチド、及び前記エンハンサーポリヌクレオチドを含む発現ベクター (2020)
  • 発明者名: 松岡研、高島成二
  • 権利者名: 松岡研、高島成二
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2020
  • 外国