| 研究課題/領域番号 |
20K17161
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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小区分53020:循環器内科学関連
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| 研究機関 | 産業医科大学 (2021)
杏林大学 (2020) |
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研究代表者 |
百瀬 裕一 産業医科大学, 医学部, 非常勤医師 (60795798)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2021年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
2020年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
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| キーワード | 肺動脈性肺高血圧症 / 遺伝子変異 / 遺伝子改変マウス / 肺高血圧症 / モデル動物 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
肺動脈性肺高血圧症(PAH)は難治性循環器疾患であり、低浸透率だが原因遺伝子としてBMPR2が発見され10年以上が経過した。しかし、BMPR2変異が発症・表現型に繋がる過程、性差や妊娠等の生理的因子が発症に深く関与する機構は未解明のままで、自然発症疾患モデルも確立されていない。我々は血管疾患に共通する可能性の高い感受性遺伝子RNF213のHot-Spot変異をPAH患者に高頻度に見出し、原因遺伝子と感受性遺伝子の相乗作用による発症という仮説に至った。これを検証するためBMPR2とRNF213の両者にHot-Spotに変異を持つマウスを作製し自然発症疾患モデルの確立を目指す。
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| 研究成果の概要 |
肺動脈性肺高血圧症(PAH)は難治性循環器疾患であり、原因遺伝子としてBMPR2が報告されている。しかし、BMPR2変異が発症に繋がる機構は未解明のままである。また、我々は、血管疾患に共通する感受性遺伝子RNF213のHot-Spot変異をPAH患者に高頻度に見出した。よって、発症機序解明のため、BMPR2とRNF213のHot-Spot変異マウスをCRISPR/Cas9システムを用いて作製した。BMPR2変異マウスを用いたシングルセル解析等によって発症機序の解明に繋がる成果を得た。また、血管病発症に至るRNF213の下流シグナル経路の解明に繋がる成果を得た。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究は、BMPR2やRNF213といった遺伝子全体のノックアウトマウスを用いた研究ではなく、実際のPAH患者で認めるHot-Spot変異部位を再現したマウスを用いた研究である。実際の患者の遺伝子状態を模倣したマウスを用いることによって、より実臨床に近い発症病態を正確に解明することができ、学術的意義が高いと考える。また、このような実臨床に近い発症病態解明によって新しい治療標的分子発掘に繋がる成果を得ており、難病患者の予後改善と難病医療界への貢献において、社会的意義も高いものと考えられる。
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