| 研究課題/領域番号 |
20K17166
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分53020:循環器内科学関連
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| 研究機関 | 大阪医科薬科大学 |
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研究代表者 |
木坊子 貴生 大阪医科薬科大学, 医学部, 助教 (70869271)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | 動脈硬化 / 関節リウマチ / S100タンパク質 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
関節リウマチ(RA)は新たな疾患修飾薬が開発され、関節炎を制御できるようになった。しかし、動脈硬化に起因する心血管イベントは、予後を規定する合併症である。S100タンパクはRA患者の関節液中から見出されたカルシウム結合蛋白であり、マクロファージの活性化に関与している。S100タンパクを標的としたリコンビナントタンパク(MIKO-1)が、in vitroの系でマクロファージの異常活性化を強く抑制することを確認した。動脈硬化合併関節炎モデルマウスにMIKO-1を投与し、その関節炎と動脈硬化に対する治療効果と作用機序を解析し、RAにおける動脈硬化進展の病態について検討する。
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| 研究実績の概要 |
動脈硬化による心血管イベント発症リスクはスタチン投与後にも残存し、残余リスクの一つとして炎症が注目されている。慢性炎症性疾患である関節リウマチ（RA）患者は、合併する心血管イベントによる死亡率が高い。関節炎の慢性炎症が動脈硬化進展に影響を及ぼすと考えられているが、その機序は解明されていない。関節炎が動脈硬化に及ぼす影響を検討することは、動脈硬化進展の残余リスクの解明、新規治療の確立につながる。その方法として動物モデルを用いる方法があるが、関節炎と動脈硬化を同時に発症する動物モデルは存在しなかった。研究代表者は、慢性関節炎モデルであるSKGマウスと、動脈硬化モデルであるApoEノックアウトマウスを交配させ、関節炎と動脈硬化を同時に発症するモデルマウス(ApoEノックアウトSKGマウス)を樹立した。次に、ApoEノックアウトSKGマウスの関節炎と動脈硬化の関連を検討するため、関節炎を誘導する群と誘導しないコントロール群を設定し、各群の関節炎、動脈硬化の程度を評価した。8週齢で関節炎を誘発して16週齢で動脈硬化の程度を比較検討した。関節炎の発症を誘発した群は誘発しなかった群に比較して、動脈内膜面の粥状硬化面積が有意に増加し、大動脈弁輪部の動脈狭窄率が有意に上昇した。これは、炎症病態が動脈硬化進展に直接影響を与えることを示唆するものであり、動脈硬化病態形成の解明に大きな意義があるものと考えている。この結果は、第64回日本リウマチ学会総会学術集会、第31回日本リウマチ学会近畿支部学術集会総会にて発表した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
上記のように、モデルマウスを用いた病態形成の確認が終了している。予定している新規蛋白による治療介入の予備実験、疾患コントロール群の確認を進めている段階であるが、関節組織の処理（骨組織の脱灰や標本作製）の手技の確立に時間を要している。我々の研究室では手技がうまくいかず外部委託しているが、切片作成に時間がかかっており関節の実験結果を待っている状況である。また、必要な検査キットの取り寄せに時間がかかっていることもあって当初の予定と比較し遅滞気味に進展している。
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| 今後の研究の推進方策 |
引き続き、計画通り、新規蛋白（MIKO-1）をApoEノックアウトSKGマウスに投与し、動脈硬化・関節炎に対する影響やその作用機序につき検索していく予定である。
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