肥満喘息の難治化における時計遺伝子と生体内細菌叢の関わり

• 研究課題/領域番号: 20K17185
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53030:呼吸器内科学関連
• 研究機関: 鹿児島大学
• 研究代表者: 高木 弘一 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 特任助教 (40707866)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2020年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 気管支喘息 / 肥満 / 時計遺伝子 / CD36 / オゾン / エクソソーム / 常在細菌叢 / 概日リズム

研究開始時の研究の概要

喘息において肥満は重症化のリスクに関わる。肥満を合併する喘息の病態を明らかにすることは、難治性喘息の新規治療標的の解明につながる可能性がある。肥満と喘息では、双方の病態に独立して概日リズムを司る時計遺伝子の関与が示されている。また、喘息や肥満の病態に関わることが示されている腸管などの常在細菌叢は、時計遺伝子の制御にも関与していることが示されている。今回の研究では、時計遺伝子が生体内の常在細菌叢と複合して肥満喘息の重症化に関わっているという仮説のもとに、肥満喘息患者及び肥満モデルマウスから採取した炎症細胞や気道構成細胞を解析し、喘息の重症化のメカニズムを解明する。

研究成果の概要

気道構成細胞の一つである肺線維芽細胞の培養細胞にHDAC阻害薬であるtrichostatin A（TSA）を添加することで、肥満と喘息の双方の病態への関わりが報告されているPGC-1α、CD36の発現が抑制された。肥満の病態では時計遺伝子を介してHDACの活性化が制御されていることが報告されており、肥満合併喘息の病態にHDACの関与が示唆された。また、OVA感作、曝露にオゾン曝露を組み合わせて作成した喘息モデルにおいて、高脂質食を摂取させて作成した肥満マウスでは、controlと比較し有意な気道過敏性の亢進とTh2サイトカインの増加を認めた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

気道構成細胞において、喘息と肥満の双方の病態に関わるPGC-1α、CD36がHDACの活性化により制御を受けることが確認されたことで、HDAC及びHDACの活性化を制御する時計遺伝子が肥満合併喘息の難治化に関わる可能性が示された。培養細胞で認められた上記の反応が肥満マウスの喘息モデルの気道内で同様の反応が認められるか確認することで、HDAC及びHDACの活性化を制御する時計遺伝子が新たな肥満合併喘息の治療薬開発につながる可能性がある。また、今回の研究では喘息の病態を患者から採取したエクソソームで解析する新たな試みを行っており、今後の新しい研究手技についても検討を行っている。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of distinct Ｎ-glycosylation patterns on extracellular vesicles from small-cell and non-small-cell lung cancers cells. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kondo Kiyotaka, Harada Yoichiro, Nakano Miyako, Suzuki Takehiro, Fukushige Tomoko, Hanzawa Ken, Yagi Hirokazu, Takagi Koichi, Mizuno Keiko, Miyamoto Yasuhide, Taniguchi Naoyuki, Kato Koichi, Kanekura Takuro, Dohmae Naoshi, Machida Kentaro, Maruyama Ikuro, Inoue Hiromasa
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 298(6) 号: 6 ページ: 101950-101950
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2022.101950
  • 査読あり / オープンアクセス