| 研究課題/領域番号 |
20K17200
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分53030:呼吸器内科学関連
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| 研究機関 | 日本医科大学 |
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研究代表者 |
中道 真仁 日本医科大学, 医学部, 助教 (10837446)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2021年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円)
2020年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
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| キーワード | 肺癌 / 薬剤耐性 / 薬物療法 / 分子標的薬 / 薬剤獲得耐性 / アポトーシス / 非小細胞肺癌 / 上皮成長因子受容体 / Foxo3a / FOXO3a |
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| 研究開始時の研究の概要 |
非小細胞肺癌の薬物療法の治療成績は分子標的薬に代表される新規薬物の登場により著しく改善してきたが、治療中に薬剤獲得耐性が必ず生じるため、根治は困難である。ミトコンドリア経路を介したアポトーシスにおいてはBCL-2ファミリータンパク質が重要な役割を果たすことが知られており、アポトーシス誘導因子BIMの転写因子であるFOXO3aが薬剤獲得耐性に重要な役割を果たす可能性が示唆されている。作成した各種薬剤耐性細胞株を用いて、FOXO3aとBIMに着目した遺伝子発現解析・タンパク発現解析等の詳細な機能解析を行い、ゼノグラフトマウスモデルと臨床検体で検証を加え、根治を目的とした新規薬物療法戦略を提案する。
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| 研究成果の概要 |
予後不良である進行非小細胞肺癌の耐性メカニズムを細胞死（アポトーシス）の観点から解析し、新規治療法を開発することを目的とした。EGFR遺伝子変異陽性の非小細胞肺癌細胞株を用いてEGFRチロシンキナーゼ阻害剤のオシメルチニブ耐性細胞を作成し、耐性細胞においてリン酸化ERKの発現が有意に上昇していることに注目し、FOXO3aがBIMを通したアポトーシス抵抗性と関連することを確認した。FOXO3a阻害作用のあるカルノシン酸、ERK阻害剤、プロテアソーム阻害剤が有望な新規治療法である可能性が示唆された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
進行肺癌の薬物治療において分子標的治療は劇的な効果を示すが、その薬剤獲得耐性が問題であり、以前として予後は厳しいままである。本研究は、アポトーシスに着目したこれまでの治療と異なる新しい視点から、肺癌において分子標的薬剤の獲得耐性の分子病態メカニズムを解明し、薬剤耐性を克服する新規薬物療法戦略をを提案した点において学術的意義や社会的意義は高いと考えられる。
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