遺伝性肺動脈性肺高血圧症の新規治療薬の開発

• 研究課題/領域番号: 20K17210
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53030:呼吸器内科学関連
• 研究機関: 昭和大学 (2023); 東京大学 (2020-2021)
• 研究代表者: 清水 峻志 昭和大学, 大学共同利用機関等の部局等, 講師 (00792061)
• 研究期間 (年度): 2022-12-19 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2020年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 肺動脈性肺高血圧症 / 遺伝性肺動脈性肺高血圧症 / トラゾドン

研究開始時の研究の概要

肺動脈性肺高血圧症とは肺血管リモデリングにより肺血管抵抗が増大した指定難病である。既存のPAH治療薬の導入により非遺伝性PAHの予後は
大幅に改善されたが、BMPR2変異を伴う遺伝性PAHの予後は不良のままである。肺動脈平滑筋細胞(PASMCs)の細胞増殖抑制が遺伝性PAHの治療タ
ーゲットと考えている。BMPR2変異PASMCsでは、小胞体ストレス応答の一つであるPERK-eIF2シグナリングが亢進する。抗うつ薬として上市され
ているトラゾドンに上記阻害作用を既に認めている。そこで、本研究ではトラゾドンの構造展開を行い、リード化合物の探索を目指す。

研究成果の概要

本研究は、BMPR2変異を伴う遺伝性肺動脈性肺高血圧症（PAH）の肺血管リモデリング(PVR)におけるPERK-eIF2シグナリングの分子病態の解明、及びPERK-eIF2シグナリングの新規阻害薬の創出を目的として開始した。PAHモデルマウス由来肺動脈平滑筋細胞(PASMCs)では、PERK-eIF2シグナリングを介してPDGFRβ陽性PASMCｓの発現が亢進していることを確認した。トラゾドン及びその類縁体はPDGFRβ陽性PASMCｓの発現を抑制すること、PVRを改善する結果となり、将来の創薬候補として期待される成果となった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究成果により、PERK-eIF2シグナリングがPVRを促進するという新たな分子機構を示すことができ、この点において学術的意義の高い研究となった。
既存のPAH治療薬の導入により非遺伝性PAHの予後は大幅に改善されたが、BMPR2変異を伴う遺伝性PAHの予後は不良のままであり、有効な治療法は肺移植に限定されている。日本では慢性的なドナー不足のため、肺移植に至る前に亡くなるケースが大半であり、本研究を礎にアカデミア発のオーファンドラッグ開発をすることができれば、社会的意義はインパクトのある結果となる。

研究成果

• [国際共同研究] Brigham and Women's Hospital(米国)
• [雑誌論文] Non-classical Monocytes Enhance the Efficacy of Immune Checkpoint Inhibitors on Colon Cancer in a Syngeneic Mouse Model (2023)
  • 著者名/発表者名: GOSHIMA TSUBASA、IEGUCHI KATSUAKI、ONISHI NOBUYUKI、SHIMIZU TAKASHI、…、 HOFFMAN ROBERT M.、TSUNODA TAKUYA、WADA SATOSHI
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 44 号: 1 ページ: 23-29
  • DOI: 10.21873/anticanres.16784
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Soluble PD-L1 changes in advanced non-small cell lung cancer patients treated with PD-1 inhibitors: an individual patient data meta-analysis. (2023)
  • 著者名/発表者名: Shimizu T, Inoue E, Ohkuma R, Kobayashi S, Tsunoda T, Wada S.
  • 雑誌名: Front Immunol. 巻: 14 ページ: 1308381-1308381
  • DOI: 10.3389/fimmu.2023.1308381
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel quantitative immunohistochemical analysis for evaluating PD-L1 expression with phosphor-integrated dots for predicting the efficacy of patients with cancer treated with immune checkpoint inhibitors (2023)
  • 著者名/発表者名: Ohkuma Ryotaro、Miura Sakiko、Muto Satoshi、Toyomasu Yoshitaka、Fujimoto Yuki、Ieguchi Katsuaki、Onishi Nobuyuki、Shimizu Takashi、Watanabe Makoto、Takayanagi Daisuke、Goshima Tsubasa、…、Wada Satoshi
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 14 ページ: 1260492-1260492
  • DOI: 10.3389/fimmu.2023.1260492
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inverse relationship between Fusobacterium nucleatum amount and tumor CD274 (PD‐L1) expression in colorectal carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Ugai T, Shimizu T, Kawamura H, Ugai S, Takashima Y, Usui G, Vayrynen JP, Okadome K, Haruki K, Akimoto N, Masugi Y, da Silva A, Mima K, Zhang X, Chan AT, Wang M, Garrett WS, Freeman GJ, Meyerhardt JA, Nowak JA, Song M, Giannakis M, Ogino S
  • 雑誌名: Clinical & Translational Immunology 巻: 12 号: 8 ページ: 1453-1453
  • DOI: 10.1002/cti2.1453
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 2 Association of PIK3CA mutation and PTEN loss with expression of CD274 (PD-L1) in colorectal carcinoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ugai T, et al. Among authors: Nosho k.
  • 雑誌名: OncoImmunology. 巻: 10 号: 1 ページ: 110-110
  • DOI: 10.1080/2162402x.2021.1956173
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] PERK inhibition attenuates vascular remodeling in pulmonary arterial hypertension caused by BMPR2 mutation (2021)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Takashi、Higashijima Yoshiki、Kanki Yasuharu、Nakaki Ryo、Kawamura Takeshi、Urade Yoshihiro、Wada Youichiro
  • 雑誌名: Science Signaling 巻: 14 号: 667
  • DOI: 10.1126/scisignal.abb3616
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PERK participates in cardiac valve development via fatty acid oxidation and endocardial-mesenchymal transformation (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Takashi、Maruyama Kazuaki、Kawamura Takeshi、Urade Yoshihiro、Wada Youichiro
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 20094-20094
  • DOI: 10.1038/s41598-020-77199-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PERK-Mediated Suppression of microRNAs by Sildenafil Improves Mitochondrial Dysfunction in Heart Failure (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Takashi、Taguchi Akashi、Higashijima Yoshiki、Takubo Naoko、Kanki Yasuharu、Urade Yoshihiro、Wada Youichiro
  • 雑誌名: iScience 巻: 23 号: 8 ページ: 101410-101410
  • DOI: 10.1016/j.isci.2020.101410
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 免疫チェックポイント阻害薬の効果予測バイオマーカーの探索及びICI併用療法の検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 五嶋 翼、清水 峻志、…、和田 聡
  • 学会等名: 免疫チェックポイント阻害薬の効果予測バイオマーカーの探索及びICI併用療法の検討
  • 国際学会
• [学会発表] 免疫チェックポイント阻害薬耐性非小細胞肺がんにおけるSiglec-9の役割 (2023)
  • 著者名/発表者名: 清水 峻志, 五嶋 翼, … 和田 聡
  • 学会等名: 第36回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
  • 国際学会
• [学会発表] 免疫チェックポイント阻害療法におけるSiglec-9の役割 (2023)
  • 著者名/発表者名: 伊藤優那, 清水 峻志, … 和田 聡
  • 学会等名: 第149回日本薬理学会関東部会
• [学会発表] Perk Inhibition Ameliorates Pulmonary Vascular Remodeling in Pulmonary Arterial Hypertension With Bmpr2 Mutation (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Takashi、Higashijima Yoshiki、Kanki Yasuharu、Nakaki Ryo、Kawamura Takeshi、Urade Yoshihiro、Wada Youichiro
  • 学会等名: American Heart Association
  • 国際学会
• [備考] 肺動脈性肺高血圧症の新規治療ターゲットとしてのPERKの同定
  • URL: https://www.ric.u-tokyo.ac.jp/topics/2021/0127.html