ゾレドロン酸併用γδT細胞免疫治療のバイオマーカー探索

• 研究課題/領域番号: 20K17215
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53030:呼吸器内科学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 泉 大樹 国立研究開発法人国立がん研究センター, 東病院, 医員 (80813485)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2022年度)
• 配分額: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2021年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: γδT細胞 / ゾレドロン酸 / 非小細胞肺癌 / ドライバー遺伝子 / バイオマーカー

研究開始時の研究の概要

近年、免疫チェックポイント阻害剤（ICI）を用いたがん免疫療法の有効性が証明され、実臨床へ導入されている。しかし、ICIが全く奏効しない亜集団も存在し、これらの無効例には新たな治療開発が必要である。γδT細胞は体外で選択的に増幅可能なことやHLA非拘束性に抗腫瘍活性を示すことから、がん免疫治療への応用が期待されている。本研究では、BP製剤で誘導されるγδT細胞の抗腫瘍効果がドライバー遺伝子の種類や有無によって異なるか否かを基礎的研究で評価する。本研究で、BP製剤併用下のγδT細胞療法が特定の腫瘍で有効であることが示されれば、新たながん個別化免疫療法の開発へつながると考える。

研究実績の概要

難治性である進行肺癌では、近年、免疫チェックポイント阻害剤（ICI）を用いたがん免疫療法の有効性が証明され、実臨床への導入及び新規治療薬開発が盛んに行われている。しかし、進行肺癌の中には、ICIが全く奏効しない亜集団も存在し、これらの無効例には新たながん免疫療法の開発が必要である。特に、EGFR遺伝子変異やALK融合遺伝子などのドライバー遺伝子の存在は、ICIの負の効果予測因子とされる。γδT細胞はビスフォスフォネート製剤（BP製剤）により選択的に活性化され、MHC非拘束性に抗腫瘍活性を発揮することからがん免疫治療への応用が期待されているが、申請者はBP製剤後のγδT細胞の活性化がEGFR遺伝子陰性患者に比べ、陽性患者で生じやすいことを見出し、これに着目した。
BP製剤で誘導されるγδT細胞の殺細胞活性や抗腫瘍効果がドライバー遺伝子の種類や有無によって異なるか否かを基礎的に検討し、遺伝子異常に基づく新たながん個別化免疫療法の開発へ繋げていくために、本研究を立案した。
2020年度は、γδT細胞の効率的な増幅・活性化を得るための条件検討および、増殖前後のγδT細胞のフェノタイプを、フローサイトメトリーにて評価を行い、2021年度は、増幅・活性化したγδT細胞を肺癌細胞株と共培養し、細胞障害活性を、ゾレドロン酸の前処理の有無またはドライバー遺伝子別に評価した。
2022年度はEGFR遺伝子のノックダウン、EGFR-TKI治療の有無によるγδT細胞を肺癌細胞株と共培養し、細胞障害活性を評価した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

2020年度研究者の研究機関変更に伴い、研究体制の整備を必要としたが、その後は概ね順調に進展している。

今後の研究の推進方策

ドライバー遺伝子の有無、特にEGFR遺伝子に着目し、γδT細胞による細胞障害活性を比較する。ノックダウン・EGFR-TKI治療などのEGFRシグナル低下だけでなく、過剰発現の系を用いてさらに検証を行う予定である。
また、EGFRシグナルがγδT細胞活性化に関わるメカニズムの検討も行う。