| 研究課題/領域番号 |
20K17245
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分53040:腎臓内科学関連
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| 研究機関 | 東京医科歯科大学 |
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研究代表者 |
野村 莉紗 東京医科歯科大学, 高等研究院, 特任助教 (70868124)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
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| キーワード | アデニル酸シクラーぜ / ADCY 9 / クライオ電子顕微鏡 / cryo-EM / 先天性腎性尿崩症 / NDI / アデニル酸シクラーゼ / Gsα / cryo EM / ADCY6 / 腎性尿崩症 / 単粒子解析 / ADCY9 / アデニル酸シクラーゼ6 / 構造解析 / 先天性腎尿崩症 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
難治性疾患である先天性腎性尿崩症(NDI)は3~20L/日の排尿とそれに伴う水分摂取が必要で、恒久的な知的発達障害や腎障害を伴いうる難治疾患であるが治療法は確立されていない。NDIでは腎臓のバソプレシン受容体というGタンパク共とその下流シグナル 関連蛋白質が治療標的となりえる。我々はクライオ電子顕微鏡を用いて、これらのシグナル伝達に関わる蛋白質の中で、特にヒト由来アデニル酸シクラーゼ6型(hAC6)を中心とした分子機構を解析し、NDIの新たな治療薬の構造基盤を得ることを目指す。また、hACは、多くのホルモンや神経伝達物質の受容体の下流で働いており、様々な疾患の治療法の一助になると思われる。
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| 研究成果の概要 |
本研究は先天性腎性尿崩症（NDI)の治療薬探索のため、腎集合管主細胞においてバソプレシン受容体（V2R）と共役して働くアデニル酸シクラーゼ（ADCY)の構造解析を試みた。ヒトADCY 3,6,9がV2Rと共役するが過去の研究から特にADCY6と９について発現精製とクライオ電子顕微鏡（cryo-EM)の解析を行った。結果、ADCY6はヒト以外にも９種類の哺乳類のADCY６や200種の脊椎動物のconsensus配列などを作成したが発現状態が安定せず解析は困難であった。ヒトADCY 9に関しては発現精製ができたため現在論文化の準備を進めている。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
ADCYは10種類あり、広く生体内に発現し、Gタンパク質共役受容体と共役し調整をしている。bovinenのADCY 9,8,5の構造が報告されているが、ADCYの発現精製自体が困難であることも多く、それゆえ既報も分解能が3.5Å前後と側鎖の評価などが十分ではない。ADCYは12本の膜貫通ドメイン(TM)と酵素活性部位（C1 ,C2)、TMとC1 ,C2を繋ぐドメイン（HD)があるが、Gタンパク質やATP の結合時のTMやHDの機能や酵素活性時における構造変化などが十分にはわかっていない。本研究はヒトADCY９においてより分解能のよい構造解析をすることで上記を明らかにする足がけとなる研究である。
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