皮膚腫瘍免疫におけるインターフェロン誘導性遺伝子の解析とその制御法の開発

• 研究課題/領域番号: 20K17353
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53050:皮膚科学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 金丸 央 熊本大学, 大学院生命科学研究部, 特定研究員 (20823313)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2022年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 腫瘍免疫 / 免疫チェックポイント阻害薬 / 樹状細胞 / I型インターフェロン / サイトカイン / 悪性黒色腫 / 転写因子 / EGR1 / インターフェロン / T細胞

研究開始時の研究の概要

近年、悪性腫瘍に対し免疫チェックポイント阻害薬の有効性が注目されているがその奏効率は未だ限定的である。これらの治療成績に影響を与える因子として、腫瘍内浸潤CD8+T細胞が重要であることが分かっている。CD8+T細胞に影響を与える因子として、I型インターフェロン(IFN)誘導性遺伝子の存在が重要であることを申請者等は近年報告し、腫瘍由来の特定の代謝産物がI型IFN誘導性遺伝子に重大な影響を与えていることを見出した。本研究は、I型IFN誘導性遺伝子および腫瘍由来の代謝産物の役割に焦点を当て、そのメカニズムを解明することで治療応用についての可能性を検討することを目的とした。

研究実績の概要

悪性腫瘍に対する免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の治療成績に影響を与える重要な因子としてI型インターフェロン(IFN)が報告されている。本研究はI型IFN誘導性遺伝子に焦点を当て、これらの遺伝子に重要な影響を与える因子を探索し、その病態における機序を解明することで、診断・予後マーカーとしての可能性を探り、さらに治療応用についての可能性を検討することを目的とした。腫瘍由来の代謝産物である乳酸に注目し解析を行い、乳酸がI型IFN誘導性遺伝子の一部を抑制していることが分かった。さらにマウス腫瘍モデルにおいて乳酸の投与下ではICIの抗腫瘍効果が減弱した。そこで乳酸の腫瘍免疫における役割について、自然免疫を担う重要な細胞である樹状細胞を用いて解析を行ったところ、乳酸の濃度依存的に抗腫瘍効果を持つサイトカインIL-12bの産生が抑制された。次に遺伝子レベルで網羅的な解析を行い、乳酸が樹状細胞において転写因子EGR1を誘導していることが分かった。さらにEGR1はヒトの悪性黒色腫組織において非浸潤癌より浸潤癌で有意に発現が上昇していた。乳酸および乳酸により誘導されたEGR1はICIによる悪性腫瘍の治療において新しい標的となりうる可能性があることが考えられた (Kanemaru et al. iScience, 2021)。 また別途、I型IFN誘導性遺伝子の一つである転写因子BATF2も浸潤悪性黒色腫で発現率が有意に上昇しており重要な診断マーカーである可能性が分かった (J Dermatol, 2020)。また本研究に付随した悪性黒色腫のマーカーに関する研究から、悪性黒色腫患者の血中cell-free DNAにおけるBRAFおよびMET遺伝子変異がBRAF阻害薬の治療時における新しいマーカーになりうる可能性があることが分かった (J Dermatol Sci, 2021)。

研究成果

• [雑誌論文] A mechanism of cooling hot tumors: Lactate attenuates inflammation in dendritic cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Hisashi Kanemaru, Yukari Mizukami, Akira Kaneko, Hidemi Tagawa, Toshihiro Kimura, Haruka Kuriyama, Soichiro Sawamura, Ikko Kajihara, Katsunari Makino, Azusa Miyashita, Jun Aoi, Takamitsu Makino, Shinichi Masuguchi, Satoshi Fukushima, Hironobu Ihn
  • 雑誌名: iScience 巻: 24 号: 9 ページ: 103067-103067
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.103067
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Liquid biopsy-based analysis by ddPCR and CAPP-Seq in melanoma patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Akira Kaneko, Hisashi Kanemaru, Ikko Kajihara, Tselmeg Mijiddorj, Hitomi Miyauchi, Haruka Kuriyama, Toshihiro Kimura, Soichiro Sawamura, Katsunari Makino, Azusa Miyashita, Jun Aoi, Takamitsu Makino, Shinichi Masuguchi, Satoshi Fukushima, Hironobu Ihn
  • 雑誌名: Journal of Dermatological Science 巻: 102 号: 3 ページ: 158-166
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2021.04.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of Janus kinase 2 protein in extramammary Paget's disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Saki Otsuka-Maeda, Myangat Tselmeg Mijiddorj, Ikko Kajihara, Ryoko Sakamoto, Saori Yamada-Kanazawa, Hisashi Kanemaru, Yuki Nishimura, Soichiro Sawamura, Katsunari Makino, Jun Aoi, Takamitsu Makino, Shinichi Masuguchi, Satoshi Fukushima, Hironobu Ihn
  • 雑誌名: Japanese Journal of Clinical Oncology 巻: 51 号: 7 ページ: 1176-1178
  • DOI: 10.1093/jjco/hyab062
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum levels of desmoglein-1 DNA copies in cell-free DNA of patients with pemphigus (2021)
  • 著者名/発表者名: Yuki Kakitsuka, Soichiro Sawamura, Ikko Kajihara, Hisashi Kanemaru, Noritoshi Honda, Katsunari Makino, Jun Aoi, Takamitsu Makino, Satoshi Fukushima, Hironobu Ihn
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 48 号: 1
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15620
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genomic landscape of circulating tumour DNA in metastatic extramammary Paget's disease (2021)
  • 著者名/発表者名: S. Sawamura, T. Mijiddorj Myangat, I. Kajihara, K. Tanaka, M. Ide, R. Sakamoto, S. Otsuka-Maeda, H. Kanemaru, Y. Nishimura, S. Kanazawa-Yamada, K. Kashiwada-Nakamura, N. Honda, K. Makino, J. Aoi, T. Igata, T. Makino, S. Masuguchi, S. Fukushima, H. Ihn
  • 雑誌名: Experimental Dermatology 巻: － 号: 3 ページ: 341-348
  • DOI: 10.1111/exd.14476
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of skin colonization of Pseudomonas aeruginosa in cutaneous squamous cell carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Itsuki Takei, Soichiro Sawamura, Tselmeg Mijiddorj Myangat, Ikko Kajihara, Hisashi Kanemaru, Kayo Kashiwada-Nakamura, Katsunari Makino, Jun Aoi, Sinichi Masuguchi, Satoshi Fukushima
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: － 号: 12
  • DOI: 10.1111/1346-8138.16148
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunotherapy with 4-1BBL-Expressing iPS Cell-Derived Myeloid Lines Amplifies Antigen-Specific T Cell Infiltration in Advanced Melanoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuriyama H, Fukushima S, Kimura T, Kanemaru H, Miyashita A, Okada E, Kubo Y, Nakahara S, Tokuzumi A, Nishimura Y, Kajihara I, Makino K, Aoi J, Masuguchi S, Tsukamoto H, Inozume T, Zhang R, Nakatsura T, Uemura Y, Senju S, Ihn H.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci . 巻: 22(4) 号: 4 ページ: 1958-1958
  • DOI: 10.3390/ijms22041958
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immune cell therapy against disseminated melanoma by utilizing induced pluripotent stem cell-derived myeloid cell lines producing interferon-beta or interleukin-15/interleukin-15 receptor alpha (2021)
  • 著者名/発表者名: Mizuhashi S, Kubo Y, Fukushima S, Kanemaru H, Nakahara S, Miyasita A, Ishibashi T, Kuriyama H, Kimura T, Masuguchi S, Zhang R, Iwama T, Nakatsura T, Uemura Y, Senju S, Ihn H.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci. 巻: - 号: 2 ページ: 133-136
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2021.03.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nucleosome assembly protein 1-like 4, a new therapeutic target for proliferation and invasion of melanoma cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Mizuhashi S, Fukushima S, Ishibashi T, Kuriyama H, Kimura T, Kanemaru H, Kajihara I, Makino K, Miyashita A, Aoi J, Kita K, Ihn H.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci . 巻: - 号: 1 ページ: 16-24
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2021.02.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Existence of Staphylococcus aureus correlates with the progression of extramammary Paget's disease: potential involvement of interleukin-17 and M2-like macrophage polarization (2021)
  • 著者名/発表者名: R. Sakamoto, I. Kajihara, T. Mijiddorj, S. Otsuka-Maeda, S. Sawamura, Y. Nishimura, H. Kanemaru, S. Kanazawa-Yamada, K. Nakamura, N. Honda, K. Makino, J. Aoi, T. Igata, T. Makino, S. Masuguchi, S. Fukushima, J. Morinaga, Y. Komohara, H. Ihn
  • 雑誌名: European Journal of Dermatology 巻: 1;31(1) 号: 1 ページ: 48-54
  • DOI: 10.1684/ejd.2021.3972
  • 査読あり
• [雑誌論文] Methyl-CpG binding domain protein 3: a new diagnostic marker and potential therapeutic target of melanoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Ishibashi, Ikko Kajihara, Satoru Mizuhashi, Haruka Kuriyama, Toshihiro Kimura, Hisashi Kanemaru, Katsunari Makino, Azusa Miyashita, Jun Aoi, Takamitsu Makino, Satoshi Fukushima, Kanako Kita, Hironobu Ihn
  • 雑誌名: BioScience Trends 巻: 14 号: 5 ページ: 390-395
  • DOI: 10.5582/bst.2020.01048
  • NAID: 130007935965
  • ISSN: 1881-7815, 1881-7823
  • 年月日: 2020-10-31
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Skin microbiome in acral melanoma: Corynebacterium is associated with advanced melanoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Mizuhashi S, Kajihara I, Sawamura S, Kanemaru H, Makino K, Aoi J, Makino T, Masuguchi S, Fukushima S, Ihn H.
  • 雑誌名: J Dermatol . 巻: 48 号: 1
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15633
  • 査読あり
• [雑誌論文] Circulating tumor necrosis factor‐α DNA are elevated in psoriasis (2020)
  • 著者名/発表者名: Ryoko Sakamoto, Soichiro Sawamura, Ikko Kajihara, Hitomi Miyauchi, Kazumi Urata, Saki Otsuka-Maeda, Hisashi Kanemaru, Saori Kanazawa-Yamada, Noritoshi Honda, Katsunari Makino, Azusa Miyashita, Jun Aoi, Takamitsu Makino, Satoshi Fukushima, Hironobu Ihn
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 47(9) 号: 9 ページ: 1037-1040
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15422
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elevated circulating cell-free DNA levels in autoimmune bullous diseases (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuki Kakitsuka, Soichiro Sawamura, Ikko Kajihara, Hisashi Kanemaru, Noritoshi Honda, Katsunari Makino, Jun Aoi, Takamitsu Makino, Satoshi Fukushima, Hironobu Ihn
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 47(9) 号: 9
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15485
  • 査読あり
• [雑誌論文] Retrospective study of COL1A1-PDGFB fusion gene-positive dermatofibrosarcoma protuberans in Kumamoto University (2020)
  • 著者名/発表者名: Saki Otsuka‐Maeda, Ikko Kajihara, Hisashi Kanemaru, Soichiro Sawamura, Katsunari Makino, Jun Aoi, Takamitsu Makino, Satoshi Fukushima, Hironobu Ihn
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Dermatology 巻: 45(8) 号: 8 ページ: 1067-1068
  • DOI: 10.1111/ced.14312
  • 査読あり
• [雑誌論文] BATF2 expression as a novel marker for invasive phenotype in malignant melanoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Hidemi Tagawa, Hisashi Kanemaru, Toshihiro Kimura, Haruka Kuriyama, Soichiro Sawamura, Ikko Kajihara, Azusa Miyashita, Jun Aoi, Satoshi Fukushima, Hironobu Ihn
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 47(10) 号: 10 ページ: 372-373
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15495
  • 査読あり
• [雑誌論文] Single administration of avelumab induced a complete response in thyroid transcription factor-1 positive combined Merkel cell carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Hisashi Kanemaru, Satoshi Fukushima, Yukari Mizukami, Soichiro Sawamura, Kayo Nakamura, Noritoshi Honda, Katsunari Makino, Ikko Kajihara, Jun Aoi, Takamitsu Makino, Takeshi Kawasaki, Erina Kudou, Masayoshi Jhono, Takaaki Ito, Nobuyuki Arima, Hironobu Ihn
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 47(11) 号: 11 ページ: 1317-1321
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15543
  • 査読あり
• [雑誌論文] Matrin-3 plays an important role in cell cycle and apoptosis for survival in malignant melanoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Haruka Kuriyama, Satoshi Fukushima, Toshihiro Kimura, Etsuko Okada, Takayuki Ishibashi, Satoru Mizuhashi, Hisashi Kanemaru, Ikko Kajihara, Katsunari Makino, Azusa Miyashita, Jun Aoi, Seiji Okada, Hironobu Ihn, Kanako Kita
  • 雑誌名: Journal of Dermatological Science 巻: 100(2) 号: 2 ページ: 110-119
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2020.08.013
  • 査読あり
• [学会発表] A mechanism of cooling hot tumors: lactate and its induced EGR1 are novel key factors that turn hot tumors into cold tumors (2021)
  • 著者名/発表者名: Hisashi Kanemaru, Yukari Mizukami, Akira Kaneko, Hidemi Tagawa, Toshihiro Kimura, Haruka Kuriyama, Soichiro Sawamura, Ikko Kajihara, Katsunari Makino, Jun Aoi, Satoshi Fukushima
  • 学会等名: The 46th Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology (46th JSID)
  • 国際学会
• [学会発表] 乳酸による炎症性腫瘍から非炎症性腫瘍への誘導機序について (2021)
  • 著者名/発表者名: 金丸央、水上裕加里、金子彰良、田川秀美、木村俊寛、栗山春香、梶原一亨、福島聡
  • 学会等名: 第37回日本皮膚悪性腫瘍学会学術大会
• [学会発表] 乳酸によるhot tumorからcold tumorへの誘導メカニズムについて (2021)
  • 著者名/発表者名: 金丸央、水上裕加里、金子彰良、田川秀美、木村俊寛、栗山春香、梶原一亨、福島聡
  • 学会等名: 第25回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] アベルマブの単回投与で完全奏効を認めたTTF-1陽性メルケル細胞癌の1例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 金丸央、福島聡、柏田香代、本多教稔、牧野雄成、梶原一亨、青井淳、牧野貴充、尹浩信
  • 学会等名: 第120回日本皮膚科学会総会
• [学会発表] BRAF遺伝子変異陽性の原発不明悪性黒色腫の１例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 古荘晶子、金丸央、水上裕加里、柏田香代、梶原一亨、福島聡
  • 学会等名: 日本皮膚科学会第231回熊本地方会
• [学会発表] 悪性黒色腫の患者における血漿cfDNAを用いたBRAF遺伝子変異の検出 (2020)
  • 著者名/発表者名: 金丸央、梶原一亨、宮内仁美、宮下梓、青井淳、福島聡、尹浩信
  • 学会等名: 第119回日本皮膚科学会総会
• [学会発表] Expression of BATF2 in malignant melanoma as a novel invasive marker (2020)
  • 著者名/発表者名: Hisashi Kanemaru, Hidemi Tagawa, Toshihiro Kimura, Haruka Kuriyama, Soichiro Sawamura, Ikko Kajihara, Azusa Miyashita, Jun Aoi, Satoshi Fukushima, and Hironobu Ihn
  • 学会等名: The 45th Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
  • 国際学会