皮膚UV誘発がんに高頻度で変異が見つかるがん抑制遺伝子Ppp6cの解析

• 研究課題/領域番号: 20K17365
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53050:皮膚科学関連
• 研究機関: 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 加藤 浩之 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん薬物療法研究部, 共同研究員 (90770347)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2020年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: メラノーマ / マウス発がん実験 / PP6 / BRAF / 紫外線 / B-raf / プロテインホスファターゼ

研究開始時の研究の概要

紫外線暴露によって生じたと考えられるメラノーマ組織の約10%で、脱リン酸化酵素PP6の触媒サブユニット（Ppp6c）遺伝子変異が認められる。本研究の目的は、マウスを用いた、Ppp6cが、メラノーマの抑制遺伝子かどうかの証明である。申請者は、既にその目的のためのマウスの作製に成功し発がん実験を開始した。preliminaryな結果ではあるが、長期UV照射により、2重変異(Ppp6cヘテロ欠損+変異型BRAF発現)マウスにおいて、高頻度にメラノーマが発症した。本研究では、その実験を継続し、メカニズムの解析を行い、治療開発のための基礎データを得る。

研究成果の概要

メラノサイト特異的にBRAF(V600E)発現および、Ppp6c欠損を誘導できるマウスを作製した。　このマウスを用いて、BRAF(V600E)発現および紫外線誘発Trp53変異下では、Ppp6cハプロ不全は腫瘍形成を促進することが示された。Ppp6cヘテロ欠損型の腫瘍は、Ppp6c野生型の腫瘍よりもシグネチャー1変異指数が高く、細胞分裂の増加を示唆していた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

日光に曝露されたメラノーマ症例の12％でプロテインホスファターゼ6（PP6）をコードするPpp6cの変異があり、BRAFまたはNRAS変異を有する組織にのみ同定された。今回の研究成果により、世界で初めて、Ppp6cが新規のメラノーマ抑制遺伝子であるという証明をすることができた。本研究の成果であるメラノーマモデルマウスを用いることで、新規のメラノーマ治療の開発が期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Ppp6c haploinsufficiency accelerates UV-induced BRAF(V600E)-initiated melanomagenesis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kanazawa K, Kishimoto K, Nomura M, Kurosawa K, Kato H, Inoue Y, Miura K, Fukui K, Yamashita Y, Sato I, Tsuji H, Watanabe T, Tanaka T, Yasuda J, Tanuma N, Shima H
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: in press 号: 6 ページ: 2233-2244
  • DOI: 10.1111/cas.14895
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ppp6c deficiency accelerates K-rasG12D -induced tongue carcinogenesis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kishimoto K, Kanazawa K, Nomura M, Tanaka T, Shigemoto-Kuroda T, Fukui K, Miura K, Kurosawa K, Kawai M, Kato H, Terasaki K, Sakamoto Y, Yamashita Y, Sato I, Tanuma N, Tamai K, Kitabayashi I, Matsuura K, Watanabe T, Yasuda J, Tsuji H, Shima H.
  • 雑誌名: Cancer Med. 巻: 10(13) 号: 13 ページ: 4451-4464
  • DOI: 10.1002/cam4.3962
  • 査読あり / オープンアクセス