慢性移植片対宿主病と肝類洞閉塞症候群に対する線維化特異的バイオマーカーの開発

• 研究課題/領域番号: 20K17366
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 大東 寛幸 北海道大学, 医学研究院, 助教 (20845284)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2022年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: HSP47 / transplantation / GVHD / 慢性移植片対宿主病 / 肝類洞閉塞症候群 / バイオマーカー

研究開始時の研究の概要

移植片対宿主病(Graft-versus-Host disease; GVHD)や肝類洞閉塞症候群(sinusoidal obstruction syndrome; SOS)は移植後の重大な合併症である。共に臓器線維化が関与していることが報告されており、慢性GVHDでは線維化特異的分子シャペロンであるheat shock protein 47 (HSP47)が皮膚や涙腺などの臓器で高発現することが確認されている。本研究では慢性GVHD、SOSモデルマウス及び造血幹細胞移植後の血清HSP47濃度を測定し、HSP47が線維化病態の関与した移植後合併症のバイオマーカーとなるか検討する。

研究成果の概要

同種造血細胞移植は造血器腫瘍への根治的治療法だが、移植片対宿主病(Graft-versus-Host disease; GVHD)は重大な合併症である。過去にheat shock protein 47 (HSP47)が慢性GVHDモデルマウスの線維化で治療標的となることを明らかにしており、血清HSP47が線維化のバイオマーカーとなるかをGVHDモデルマウスを用いて検討した。本研究ではHSP47のバイオマーカーとしての有用性を示せなかったが、肝臓に浸潤するマクロファージから産生されるTGFbが胆管上皮の組織幹細胞を傷害すること、一過性疲弊T細胞が慢性GVHDの責任細胞であることを解明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

同種造血細胞移植は難治性造血器腫瘍への根治的治療法だが、移植片対宿主病(Graft-versus-Host disease; GVHD)は治療の成否や患者の長期のQOLに関わる重要な合併症である。本研究で線維化特異的バイオマーカーの開発には至らなかったが、急性GVHDの主要な標的臓器である肝臓GVHDの病態が明らかになることで、慢性GVHDへの移行が低下する可能性がある。また、一過性疲弊T細胞が慢性GVHDの責任細胞であることが明らかになったことで、新たなGVHD予防法の開発につながる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Calcineurin inhibitor inhibits tolerance induction by suppressing terminal exhaustion of donor T cells after allo-HCT (2023)
  • 著者名/発表者名: Senjo Hajime、Harada Shinpei、Kubota Shimpei I.、Tanaka Yuki、Tateno Takahiro、Zhang Zixuan、Okada Satomi、Chen Xuanzhong、Kikuchi Ryo、Miyashita Naoki、Onozawa Masahiro、Goto Hideki、Endo Tomoyuki、Hasegawa Yuta、Ohigashi Hiroyuki、Ara Takahide、Hasegawa Yoshinori、Murakami Masaaki、Teshima Takanori、Hashimoto Daigo
  • 雑誌名: Blood 巻: 142 号: 5 ページ: 477-492
  • DOI: 10.1182/blood.2023019875
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] CNIs induce transitory-exhausted donor T cells and inhibit tolerance induction after allogeneic SCT (2023)
  • 著者名/発表者名: Hajime Senjo, Daigo Hashimoto, Shimpei I Kubota, Yuki Tanaka, Shinpei Harada, Zixuan Zhang, Ryo Kikuchi, Yuta Hasegawa, Hiroyuki Ohigashi, Takahide Ara, Yoshinori Hasegawa, Masaaki Murakami and Takanori Teshima
  • 学会等名: 日本血液学会
• [学会発表] GVHD Targets Organoid-forming Biliary Epithelial Stem Cells via a TGF-b-Dependent Manner (2022)
  • 著者名/発表者名: Yuta Hasegawa, Daigo Hashimoto, Ryo Kikuchi, Zixuan Zhang, Hajime Senjo, Tomoko Sekiguchi, Eiko Hayase, Takahiro Tateno, Emi Yokoyama, Shuichiro Takahashi, Xuanzhong Chen, Kazuki Yoneda, Hiroyuki Ohigashi, Takahide Ara, and Takanori Teshima
  • 学会等名: 第84回日本血液学会学術集会 (福岡, 10月15日)
• [学会発表] Calcineurin Inhibitors Inhibit Tolerance Induction By Suppressing Terminal Dierentiation of Donor Exhausted T Cells after Allogeneic SCT (2022)
  • 著者名/発表者名: Hajime Senjo, Daigo Hashimoto, Shinpei Kubota, Yuki Tanaka, Shinpei Harada , Kazuki Yoneda, Zixuan Zhang, Xuanzhong Chen, Ryo Kikuchi, Yuta Hasegawa, Hiroyuki Ohigashi, Takahide Ara, Yoshinori Hasegawa, Masaaki Murakami, DVM., Ph.D. and Takanori Teshima
  • 学会等名: 64th ASH Annual Meeting and Exposition, Oral presentation (New Orleans, 12月11日)
  • 国際学会
• [学会発表] Intercellular Mitochondrial Transfer Enhances Metabolic Fitness and Anti-Tumor Effects of CAR T Cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Shinpei Harada, Daigo Hashimoto, Hajime Senjo, Kazuki Yoneda, Zixuan Zhang, Xuanzhong Chen, Ryo Kikuchi, Masahiro Chiba, Hiroyuki Ohigashi, Takahide Ara, Masao Nakagawa, Masashi Suganuma, Rick C. Tsai, and Takanori Teshima.
  • 学会等名: 64th ASH Annual Meeting and Exposition, Oral presentation (New Orleans, 12月11日)
  • 国際学会