成人T細胞白血病に対する複数抗原を標的とした新規T細胞療法の開発基盤

• 研究課題/領域番号: 20K17375
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 葉名尻 良 名古屋大学, 医学部附属病院, 助教 (40861810)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 免疫療法 / 細胞療法 / 抗原特異的T細胞 / HLA / 臍帯血 / キメラ抗原受容体 / 成人T細胞白血病

研究開始時の研究の概要

成人T細胞白血病（ATL）に対する単一抗原を標的とした免疫療法ではATLが免疫逃避するため、その効果は不十分である。ATLは腫瘍関連抗原だけでなく、ヒトT細胞白血病ウイルス1型のウイルス抗原も発現している。そのため、これら複数抗原を同時に標的とするT細胞療法は、免疫逃避を打破し、ATLの治癒に向けた新たな治療法になりうる。したがって本研究では、ATLに高発現する複数抗原を標的としたT細胞製剤を開発する。本研究の成果は、ATLの治癒へ向けた養子免疫T細胞療法の臨床応用への基盤となるものである。さらに将来的には、他のウイルス関連腫瘍に対するT細胞療法への臨床応用を目指す。

研究成果の概要

本研究は、成人T細胞白血病・リンパ腫をはじめとする難治性血液悪性腫瘍に対する、複数抗原を標的とした抗原特異的T細胞療法およびキメラ抗原受容体遺伝子導入T細胞療法の治療効果を高めるために、標的抗原、細胞源、T細胞の代謝状態に着目し検討した。抗原としてオーバーラッピングペプチド、細胞源として臍帯血が養子免疫T細胞療法に利用可能であり、さらにT細胞の細胞内代謝状態を制御することにより、T細胞の機能向上に繋がる可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

養子免疫T細胞療法において、１）抗原エピトープが不明な場合でもオーバーラッピングペプチドによる抗原特異的T細胞の作製が可能であること、２）細胞源として成人と比較しより多くのナイーブT細胞が含まれる臍帯血が利用可能であること、３）T細胞の代謝制御による機能向上により、より高い抗腫瘍効果を発揮するT細胞製剤の開発につながる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Risk factors for CAR-T cell manufacturing failure among DLBCL patients: A nationwide survey in Japan (2023)
  • 著者名/発表者名: Jo T, Yoshihara S, Okuyama Y, Fujii K, Henzan T, Kahata K, Yamazaki R, Takeda W, Umezawa Y, Fukushima K, Ashida T, Yamada-Fujiwara M, Hanajiri R, Yonetani N, Tada Y, Shimura Y, Nishikii H, Shiba N, Mimura N, Ando J, Sato T, Nakashima Y, Ikemoto J, Iwaki K, Fujiwara SI, Ri M, Nagamura-Inoue T, Tanosaki R, Arai Y.
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: - 号: 2 ページ: 256-266
  • DOI: 10.1111/bjh.18831
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tisagenlecleucel治療を受けたびまん性大細胞型B細胞リンパ腫患者におけるCAR-Tの短期的な体内動態と治療成績 (2023)
  • 著者名/発表者名: 葉名尻 良、古川 勝也、中島 麻梨絵、牛島 洋子、島田 和之、石川 裕一、寺倉 精太郎、村田 誠、清井 仁
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 64 号: 3 ページ: 167-174
  • DOI: 10.11406/rinketsu.64.167
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり
• [雑誌論文] Myelodysplastic syndrome with trisomy 8 presenting periodic fever and multiple MEFV gene variants outside exon 10: a case report (2023)
  • 著者名/発表者名: Noriyuki Takahashi, Ryo Hanajiri, Masashi Suzuki, Chise Anan, Atsushi Inagaki, Dai Kishida, Shohei Ozawa, Sho Kohri, Nobuhide Kamiya, Motoki Sato, Juichi Sato
  • 雑誌名: Nagoya Journal of Medical Science 巻: 85 号: 1 ページ: 195-203
  • DOI: 10.18999/nagjms.85.1.195
  • ISSN: 0027-7622
  • URL: https://nagoya.repo.nii.ac.jp/records/2004930
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Downregulation of HLA class II is associated with relapse after allogeneic stem cell transplantation and alters recognition by antigen-specific T cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Adachi Yoshitaka、Sakai Toshiyasu、Terakura Seitaro、Shiina Takashi、Suzuki Shingo、Hamana Hiroshi、Kishi Hiroyuki、Sasazuki Takehiko、Arase Hisashi、Hanajiri Ryo、Goto Tatsunori、Nishida Tetsuya、Murata Makoto、Kiyoi Hitoshi
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 115 号: 3 ページ: 371-381
  • DOI: 10.1007/s12185-021-03273-w
  • 査読あり
• [雑誌論文] Composite CD79A/CD40 costimulatory endodomain enhances CD19CAR-T cell proliferation and survival (2021)
  • 著者名/発表者名: Julamanee Jakrawadee、Terakura Seitaro、Umemura Koji、Adachi Yoshitaka、Miyao Kotaro、Okuno Shingo、Takagi Erina、Sakai Toshiyasu、Koyama Daisuke、Goto Tatsunori、Hanajiri Ryo、Hudecek Michael、Steinberger Peter、Leitner Judith、Nishida Tetsuya、Murata Makoto、Kiyoi Hitoshi
  • 雑誌名: Molecular Therapy 巻: － 号: 9 ページ: 2677-2690
  • DOI: 10.1016/j.ymthe.2021.04.038
  • 査読あり
• [学会発表] チサゲンレクルユーセル輸注後におけるCAR-Tの体内動態と治療成績の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 竹内 裕貴, 葉名尻 良, 牛島 洋子, 島田 和之, 石川 裕一, 後藤 尚絵, 寺倉 精太郎, 村田 誠, 冨田 章裕, 清井 仁
  • 学会等名: 第11回日本血液学会東海地方会
• [学会発表] 高IgE症候群に併発したDLBCLの化学療法中に膿瘍を合併するもドレナージ術にて安全に治療可能であった１例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 葉名尻 良, 川島 直実, 牛島 洋子, 島田 和之, 石川 裕一, 寺倉 精太郎, 西田 徹也, 村田 誠, 清井 仁
  • 学会等名: 第10回日本血液学会東海地方会
• [学会発表] Genome-wide CRISPR-Cas9 screening to identify the genes regulating human CAR-T cells proliferation (2021)
  • 著者名/発表者名: 安達 慶高, 寺倉 精太郎, 奥野 友介, 佐藤 好隆, 尾崎 正英, 今井 奏衣, 梅村 晃史, 堺 寿保, 葉名尻 良, 西田 徹也, 村田 誠, 清井 仁
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] The optimal signal can be obtained by fine-tuning the spacer length of CD37CAR-T cells (2021)
  • 著者名/発表者名: 安達 慶高, 奥野 真吾, 寺倉 精太郎, Julamanee Jakrawadee, 堺 寿保, 宮尾 康太郎, 梅村 晃史, 村瀬 篤史, 島田 和之, 葉名尻 良, 西田 徹也, 村田 誠, 清井 仁
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] CD37CAR-T細胞のスペーサーの長さを微調整することで最適なシグナルを得ることができる (2021)
  • 著者名/発表者名: 安達 慶高, 奥野 真吾, 寺倉 精太郎, Julamanee Jakrawadee, 堺 寿保, 宮尾 康太郎, 村瀬 篤史, 尾﨑 正英, 今井 奏衣, 梅村 晃史, 葉名尻 良, 島田 和之, 西田 徹也, 村田 誠, 清井 仁
  • 学会等名: 第13回日本血液疾患免疫療法学会学術集会
• [学会発表] 造血幹細胞移植におけるHLA 抗体の臨床的意義 (2021)
  • 著者名/発表者名: 葉名尻 良
  • 学会等名: 第4回東海北陸HLA研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 高IgE症候群に併発したDLBCLの化学療法中に膿瘍を合併するもドレナージ術にて安全に治療可能であった１例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 葉名尻 良、川島 直実、牛島 洋子、島田 和之、石川 裕一、寺倉 精太郎、西田 徹也、村田 誠、清井 仁
  • 学会等名: 第10回日本血液学会東海地方会