造血細胞移植時の生着に及ぼすGas6-Merの役割

• 研究課題/領域番号: 20K17385
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 福島県立医科大学
• 研究代表者: 深津 真彦 福島県立医科大学, 医学部, 助手 (30827829)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2022年度: 130千円 (直接経費: 100千円、間接経費: 30千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 造血幹細胞移植 / Gas6 / Mer / TAM受容体

研究開始時の研究の概要

一部の血液疾患の根治に不可欠な同種造血幹細胞移植 (HSCT) で生じうる深刻な合併症として、ドナー細胞の生着不全 (GF) や機能不全 (PGF) が挙げられるが、その原因やリスク因子には未解明な点が多い。Mer受容体とそのリガンドGas6から成るシグナル伝達経路は、自己免疫疾患や血栓性疾患に関与することが知られている。我々はMer阻害剤がHSCTマウスモデルで生着率の向上に寄与するとの予備的知見をもとに、Gas6-Merを標的としたGF/PGFの予測マーカーの同定、予防や治療法の探索的研究を行う。

研究成果の概要

本研究では，同種造血幹細胞移植 (HSCT) 合併症である生着不全 (GF)・移植片機能不全 (PGF) における，受容体型チロシンキナーゼMerとそのリガンドGas6の役割を明らかにした．血管内皮傷害がGF/PGFを惹起するとの仮説から，培養細胞やマウスを用いた実験で，Gas6/Mer阻害剤投与による血管内皮保護的な介入がGF/PGFの予防・治療につながるか検討した．Gas6/Mer阻害による造血幹細胞の増殖・分化の促進や，生着への有益な効果を確認することはできなかったが，ヒト造血幹細胞を用いてウイルス感染病態を再現した生着不全モデルを構築することができた．

研究成果の学術的意義や社会的意義

GF/PGFは時に致死的な，HSCTの成否を左右しうる重要な合併症であるが，その予測は困難で，予防・治療法は確立していない．これまでGas6/Merは，炎症応答や血管内皮障害を介してHSCTに伴う血栓性微小血管症や移植片対宿主病に関与し，Gas6/Mer阻害がこれらの治療標的となる可能性が示唆されてきた．今回の研究により，類似した分子病態を共有すると考えられるGF/PGFでは，Gas6/Mer阻害の有効性が不十分で，臨床応用にあたっては移植片への負の作用を考慮する必要性が明らかとなった．また今後のGF/PGF研究のさらなる展開可能性を秘めた実験モデルの構築に寄与した．

研究成果

• [雑誌論文] Acquired von Willebrand Syndrome in a Patient with Multiple Comorbidities, Including MALT Lymphoma with IgA Monoclonal Gammopathy and Hyperviscosity Syndrome (2023)
  • 著者名/発表者名: Owari M, Harada-Shirado K, Togawa R, Fukatsu M, Sato Y, Fukuchi K, Endo M, Takahashi H, Kimura S, Osaki T, Souri M, Ichinose A, Shibata Y, Hashimoto Y, Ikezoe T
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 62 号: 4 ページ: 605-611
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.9815-22
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2023-02-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Case Report: Coexistence of Multiple Myeloma and Auricular Chondritis in VEXAS Syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Haruki、Fujita Yuya、Fukatsu Masahiko、Ikezoe Takayuki、Yokose Kohei、Asano Tomoyuki、Kawashima Kazumasa、Shakespear Norshalena、Uchiyama Yuri、Watanabe Hiroshi、Kirino Yohei、Matsumoto Naomichi、Migita Kiyoshi
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 13 ページ: 1-6
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.897722
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Successful management of unstable angina in a ravulizumab-treated patient with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (2022)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Mori H, Fukatsu M, Sano T, Harada K, Oikawa M, Takeishi Y, Kimura S, Ohkawara H, Shichishima T, Ikezoe T
  • 雑誌名: 福島医学会 巻: 68 号: 3 ページ: 175-178
  • DOI: 10.5387/fms.2022-16
  • ISSN: 0016-2590, 2185-4610
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The suppressive effects of Mer inhibition on inflammatory responses in the pathogenesis of LPS-induced ALI/ARDS (2022)
  • 著者名/発表者名: Fukatsu Masahiko、Ohkawara Hiroshi、Wang Xintao、Alkebsi Lobna、Furukawa Miki、Mori Hirotaka、Fukami Miwa、Fukami Shin-ichi、Sano Takahiro、Takahashi Hiroshi、Harada-Shirado Kayo、Kimura Satoshi、Sugimoto Koichi、Ogawa Kazuei、Ikezoe Takayuki
  • 雑誌名: Science Signaling 巻: 15 号: 724
  • DOI: 10.1126/scisignal.abd2533
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A Case of Acquired von Willebrand Syndrome Complicated by Acute Myelomonocytic Leukemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Fukatsu Masahiko、Ohkawara Hiroshi、Takahashi Hiroshi、Mori Hirotaka、Yaginuma Mai、Endo Mamiko、Shichishima-Nakamura Akiko、Sano Takahiro、Harada-Shirado Kayo、Kimura Satoshi、Ogawa Kazuei、Hashimoto Yuko、Ikezoe Takayuki
  • 雑誌名: Case Reports in Oncology 巻: 14 号: 2 ページ: 1152-1158
  • DOI: 10.1159/000517439
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Heterogeneity in the diagnosis of plasmablastic lymphoma, plasmablastic myeloma, and plasmablastic neoplasm: a scoping review (2021)
  • 著者名/発表者名: Mori Hirotaka、Fukatsu Masahiko、Ohkawara Hiroshi、Oka Yuka、Kataoka Yuki、Taito Shunsuke、Ikezoe Takayuki
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 114 号: 6 ページ: 639-652
  • DOI: 10.1007/s12185-021-03211-w
  • 査読あり
• [雑誌論文] The link between interleukin-1β and acute myocardial infarction in chronic myeloid leukemia patients treated with nilotinib: crosssectional stud (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirotaka Mori, Masumi Sukegawa, Masahiko Fukatsu, Takahiro Sano, Hiroshi Takahashi, Kayo Harada, Satoshi Kimura, Hiroshi Ohkawara, Kenichi Nakamura, Masayuki Mita, Tomiyoshi Saito, Yoichi Hamazaki, Masatsugu Ohta, Takayuki Ikezoe
  • 雑誌名: Annals of Hematology 巻: 99 (2) ページ: 359-361
• [雑誌論文] Circulating intranuclear proteins may play a role in development of disseminated intravascular coagulation in individuals with acute leukemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Kayo Harada-Shirado, Xintao Wang, Hirotaka Mori, Masahiko Fukatsu, Hiroshi Takahashi, Akiko Shichishima-Nakamura, Satoshi Kimura, Hiroshi Ohkawara, Shingo Yamada, Takashi Ito, Takayuki Ikezoe
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 111 (3) ページ: 378-387
• [雑誌論文] Optimal timing of apheresis for the efficient mobilization of peripheral blood progenitor cells recruited by high-dose granulocyte colony-stimulating factor in healthy donors (2020)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Kimura, Hiroshi Ohkawara, Keiji Minakawa, Masahiko Fukatsu, Hirotaka Mori, Hiroshi Takahashi, Kayo Harada-Shirado, Yoshihiko Ohara, Nobuhisa Takahashi, Kazuhiko Mochizuki, Hideki Sano, Kenenth E Nollet, Kazuei Ogawa, Hitoshi Ohto, Atsushi Kikuta, Kazuhiko Ikeda, Takayuki Ikezoe
  • 雑誌名: Transfusion and Apheresis Science 巻: 59 (3) ページ: 102737-102737
• [雑誌論文] Assessment of dysplasia in bone marrow smear with convolutional neural network (2020)
  • 著者名/発表者名: Jinichi Mori, Shizuo Kaji, Hiroki Kawai, Satoshi Kida, Masaharu Tsubokura, Masahiko Fukatsu, Kayo Harada, Hideyoshi Noji, Takayuki Ikezoe, Tomoya Maeda, Akira Matsuda
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 (1) ページ: 14734-14734
• [学会発表] 腹部超音波shear wave elastographyによる肝硬度・粘弾性評価の同種造血幹細胞移植における有用性 (2023)
  • 著者名/発表者名: 深津真彦, 松田美津子, 浅野奈緒美, 佐藤佑紀, 福地恒一郎, 森博隆, 林清人, 髙野幹, 高橋裕志, 原田佳代, 小山大輔, 木村哲, 山寺幸雄, 池添隆之
  • 学会等名: 第45回日本造血・免疫細胞療法学会総会
• [学会発表] 同種造血幹細胞移植におけるFMC・TATの動態と予後との関連性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 深津真彦, 原田佳代, 森博隆, 佐藤佑紀, 福地恒一郎, 遠藤麻美子, 尾張真維, 高橋裕志, 木村哲, 小山大輔, 池添隆之
  • 学会等名: 第44回日本血栓止血学会学術集会
• [学会発表] 造血幹細胞移植後における内皮障害マーカーと核内蛋白の推移について (2022)
  • 著者名/発表者名: 原田佳代, 佐藤佑紀, 福地恒一郎, 尾張真維, 遠藤麻美子, 森博隆, 深津真彦, 高橋裕志, 木村哲, 山田晋吾, 池添隆之
  • 学会等名: 第44回日本血栓止血学会学術集会
• [学会発表] Retrospective validation of the prognostic value of EASIX in Japanese alloHCT recipients (2022)
  • 著者名/発表者名: 深津真彦, 佐藤佑紀, 福地恒一郎, 遠藤麻美子, 尾張真維, 林清人, 高橋裕志, 原田佳代, 小山大輔, 木村哲, 池添隆之
  • 学会等名: 第84回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Venetoclax based combination as a therapeutic option for BPDCN associated with clonal hematopoiesis (2022)
  • 著者名/発表者名: 福地恒一郎, 小山大輔, 遠藤麻美子, 佐藤佑紀, 尾張真維, 林清人, 深津真彦, 高橋裕志, 原田佳代, 木村哲, 池添隆之
  • 学会等名: 第84回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Immunosuppressive therapy with EPAG induced expansion of PNH clone in a patient with aplastic anemia (2022)
  • 著者名/発表者名: 尾張真維, 小山大輔, 佐藤佑紀, 深津真彦, 原田佳代, 木村哲, 福地恒一郎, 遠藤麻美子, 林清人, 高橋裕志, 三田正行, 池添隆之
  • 学会等名: 第84回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Possibility of intranuclear proteins cause thrombotic complications after stem cell transplantation (2022)
  • 著者名/発表者名: 原田佳代, 佐藤佑紀, 福地恒一郎, 尾張真維, 遠藤麻美子, 森博隆, 深津真彦, 林清人, 高橋裕志, 小山大輔, 木村哲, 山田晋吾, 池添隆之
  • 学会等名: 第84回日本血液学会学術集会
• [学会発表] VEXAS症候群様の骨髄像を呈した大球性貧血の一例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 木村哲, 浅野智之, 佐藤佑紀, 尾張真維, 深津真彦, 原田佳代, 福地恒一郎, 遠藤麻美子, 林清人, 小山大輔, 高橋裕志, 右田清志, 池添隆之
  • 学会等名: 第84回日本血液学会学術集会
• [学会発表] The suppressive effects of Mer inhibition on inflammatory responses in LPS-induced ALI/ARDS (2021)
  • 著者名/発表者名: 深津真彦, 王新涛, 大河原浩, アルケブシロブナ, 古川未希, 深見美和, 深見伸一, 杉本浩一, 小川一英, 池添隆之
  • 学会等名: 第83回 日本血液学会学術集会
• [学会発表] Clinical features and prognosis of adult early T-cell precursor acute lymphoblastic leukemia: THF-24 (2021)
  • 著者名/発表者名: 古川瑛次郎, 大西康, 遠宮靖雄, 原崎頼子, 深津真彦, 池添隆之, 亀岡吉弘, 高橋直人, 八田俊介, 勝岡優奈, 濱田宏之, 村井一範, 小宅達郎, 伊藤薫樹, 甲斐龍幸, 助川真純, 中嶌真治, 柳谷稜, 石澤賢一, 山口公平, 高橋太郎, 張替秀郎
  • 学会等名: 第83回 日本血液学会学術集会
• [学会発表] Possible roles of intranuclear proteins in thrombotic complications after stem cell transplantation (2021)
  • 著者名/発表者名: 原田佳代, 柳沼真維, 深津真彦, 木村哲, 遠藤麻美子, 森博隆, 佐野隆浩, 高橋裕志, 大河原浩, 山田晋吾, 池添隆之
  • 学会等名: 第83回 日本血液学会学術集会
• [学会発表] Retrospective analysis of ICI therapy for relapsed or refractory classical Hodgkin's lymphoma: THF26 (2021)
  • 著者名/発表者名: 前田峻大, 小宅達郎, 久保恒明, 高畑武功, 玉井佳子, 亀岡吉弘, 高橋直人, 宮入泰郎, 村井一範, 下瀬川健二, 吉田こず恵, 菅原健, 猪倉恭子, 福原規子, 張替秀郎, 佐藤諒, 石澤賢一, 田嶋克史, 齊藤宗一, 深津真彦, 池添隆之, 角田三郎, 神林裕行, 三田正行, 森甚一, 古和田周吾, 伊藤薫樹
  • 学会等名: 第83回 日本血液学会学術集会
• [学会発表] An effective case of cardiac amyloidosis with melphalan-dexamethasone therapy (2021)
  • 著者名/発表者名: 木村哲, 柳沼真維, 深津真彦, 原田佳代, 遠藤麻美子, 森博隆, 佐野隆浩, 高橋裕志, 大河原浩, 小川一英, 竹石恭知, 橋本優子, 池添隆之
  • 学会等名: 第83回 日本血液学会学術集会
• [学会発表] 造血器腫瘍に合併する DIC への核内蛋白の関与 (2020)
  • 著者名/発表者名: 原田佳代, 王 新涛, 森 博隆, 深津真彦, 高橋裕志, 七島晶子, 木村 哲, 大河原浩, 山田晋吾, 伊藤隆史, 池添隆之
  • 学会等名: 第 14 回 日本血栓止血学会学術標準化委員会シンポジウム
• [学会発表] 血液腫瘍に合併する DIC の診断における核内蛋白の有用性について (2020)
  • 著者名/発表者名: 原田佳代, 森 博隆, 深津真彦, 佐野隆浩, 高橋裕志, 木村 哲, 大河原浩, 山田晋吾, 池添隆之
  • 学会等名: 第 21 回 日本検査血液学会学術集会
• [学会発表] 急性白血病の DIC 診断における核内蛋白の有用性について (2020)
  • 著者名/発表者名: 原田佳代, 森 博隆, 深津真彦, 佐野隆浩, 高橋裕志, 木村 哲, 大河原浩, 山田晋吾, 池添隆之
  • 学会等名: 第 82 回 日本血液学会学術集会
• [学会発表] 深層学習モデルを用いた骨髄スメアの異形成判定 (2020)
  • 著者名/発表者名: 森 甚一, 鍛冶静雄, 河合宏紀, 木田智士, 坪倉正治, 深津真彦, 原田佳代, 野地秀義, 池添隆之, 前田智也, 松田 晃
  • 学会等名: 第 82 回 日本血液学会学術集会
• [学会発表] HIV 感染に合併した赤芽球癆の 1 例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 木村 哲, 永田兼司, 柳沼真維, 深津真彦, 原田佳代, 遠藤麻美子, 森 博 隆, 高橋裕志, 大河原浩, 小川一英, 橋本優子, 池添隆之
  • 学会等名: 第 82 回 日本血液学会学術集会
• [学会発表] 発症後 4 日で突然の心停止に至った血栓性血小板減少性紫斑病の 1 剖検例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 高田満喜, 関根 黎, 深津真彦, 森 博隆, 原田佳代, 木村 哲, 大河原浩, 小川一英, 池添隆之
  • 学会等名: 第 219 回 日本内科学会 東北地方会
• [学会発表] IgG4 関連疾患の治療中に発症したびまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫の 1 例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 栁沼真維, 深津真彦, 原田佳代, 木村 哲, 遠藤麻美子, 森 博隆, 高橋裕 志, 大河原浩, 橋本優子, 池添隆之
  • 学会等名: 第 221 回 日本内科学会 東北地方会