血液悪性疾患における腸内細菌叢メタゲノム解析と疾患リスク・予後予測モデルの構築

• 研究課題/領域番号: 20K17401
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 草壁 信輔 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (50747186)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 腸内細菌叢 / 同種造血幹細胞移植 / 腸球菌 / 慢性GVHD / 晩期合併症 / 造血幹細胞移植 / 造血細胞移植 / メタゲノム解析

研究開始時の研究の概要

再発・難治性血液悪性疾患では造血幹細胞移植が唯一の根治的治療である。しかし、感染症や移植片対宿主病(GVHD)など合併症により、治療関連死は20-40%に及び、QOL低下や二次発癌の発症が長期生存患者において問題となっている。造血幹細胞移植の予後改善には、合併症の制御が必要不可欠である。近年、腸内細菌叢の異常と移植合併症との関連性が複数の研究で報告されている。今回(1)経時的な菌叢の解析、(2)移植後20年目までの長期の検体解析をおこない、長期の経時的なデータから菌叢の変化と予後の関連性を検証し、合併症の発症時期や重症度を予測法、腸内細菌叢に影響の少ない移植関連治療法を開発することを目指す。

研究成果の概要

腸内細菌叢の異常は、造血幹細胞移植領域で様々な合併症や移植予後との関連が報告されている。我々は経時的に同種造血幹細胞移植患者の便検体を採取し、移植後の腸内細菌叢の異常と合併症との関連を解析した。2020年に我々は、同種移植患者では1年以上の経過で腸内細菌叢の異常が持続していること、移植後1か月目の腸球菌の相対割合が移植後生存率に関連していることを報告した。2021年には東京都立駒込病院血液内科と共同で、腸内細菌叢異常と慢性GVHDの関連を報告した。2022年に、移植後長期生存者における腸内細菌叢の持続的な異常と合併症の関連を報告した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

2020年の論文では腸球菌の増加が移植後生存の予測因子になりうることを示した。2021年の論文では移植後の腸内細菌叢の多様性が慢性GVHDの発症予測因子になりうることを示した。これらの成果は、移植後の生存、合併症の予測モデルを構築するうえで重要な情報となる。また、2022年の論文では移植後長期生存者における腸内細菌叢の異常を報告した。移植後の晩期合併症はこれまでほとんど研究データがなく、発症予測、予防や治療に難渋することが多かったが、本研究の知見をもとに病態解明のための新たな道筋が開けるものと考える。

研究成果

• [雑誌論文] Prolonged gut microbial alterations in post‐transplant survivors of allogeneic haematopoietic stem cell transplantation (2022)
  • 著者名/発表者名: Hino Akihisa、Fukushima Kentaro、Kusakabe Shinsuke、Ueda Tomoaki、Sudo Takao、Fujita Jiro、Motooka Daisuke、Takeda Aya K.、Shinozaki Natsuko O.、Watanabe Satoshi、Yokota Takafumi、Shibayama Hirohiko、Nakamura Shota、Hosen Naoki
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 201 号: 4 ページ: 725-737
  • DOI: 10.1111/bjh.18574
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Low diversity of gut microbiota in the early phase of post-bone marrow transplantation increases the risk of chronic graft-versus-host disease. (2021)
  • 著者名/発表者名: Konishi T, Kusakabe S, Hino A, Inamoto K, Yoshifuji K, Kiridoshi Y, Takeshita K, Sasajima S, Toya T, Igarashi A, Najima Y, Kobayashi T, Doki N, Motooka D, Nakamura S, Suyama M, Suda W, Shiota A, Atarashi K, Hattori M, Honda K, Yokota T, Ohashi K, Shibayama H, Fukushima K, Kakihana K.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant 巻: 56 号: 7 ページ: 1728-1731
  • DOI: 10.1038/s41409-021-01249-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] High numbers of programmed cell death-1-positive tumor infiltrating lymphocytes correlate with early onset of post-transplant lymphoproliferative disorder (2021)
  • 著者名/発表者名: Saito Hideaki、Miyoshi Hiroaki、Shibayama Hirohiko、Toda Jun、Kusakabe Shinsuke、Ichii Michiko、Fujita Jiro、Fukushima Kentaro、Maeda Tetsuo、Mizuki Masao、Oritani Kenji、Seto Masao、Yokota Takafumi、Kanakura Yuzuru、Hosen Naoki、Ohshima Koichi
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: - 号: 1 ページ: 53-64
  • DOI: 10.1007/s12185-021-03129-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pre- and post-serial metagenomic analysis of gut microbiota as a prognostic factor in patients undergoing haematopoietic stem cell transplantation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kusakabe S, Fukushima K, Maeda T, Motooka D, Nakamura S, Fujita J, Yokota T, Shibayama H, Oritani K, Kanakura Y.
  • 雑誌名: Br J Haematol 巻: 188 号: 3 ページ: 438-449
  • DOI: 10.1111/bjh.16205
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enterococcus: A predictor of ravaged microbiota and poor prognosis after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kusakabe S, Fukushima K, Yokota T, Hino A, Fujita J, Motooka D, Nakamura S, Shibayama H, Kanakura Y.
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant 巻: 26 号: 5 ページ: 1028-1033
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2020.01.019
  • 査読あり / オープンアクセス