CCDC22変異がもたらす免疫応答の変化とEBV-HLH発症・重症化との関連

• 研究課題/領域番号: 20K17405
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 和歌山県立医科大学
• 研究代表者: 山下 友佑 和歌山県立医科大学, 医学部, 助教 (50794153)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: CCDC22 / EBV-HLH / NFκB

研究開始時の研究の概要

EBウイルス関連血球貪食症候群（EBV-HLH）は, EBV感染が引き金となって過剰な炎症が生じ, 汎血球減少と臓器障害を呈する全身性炎症性疾患である. 発症には, EBV感染細胞に対する宿主の病的免疫応答が関わっているが, その詳細は不明である. 申請者はEBV-HLH患者にNFκB経路を制御するCCDC22の新規遺伝子変異を同定した. CCDC22変異によるNFκB制御の変調がEBV-HLHの病態に関与していると予想され, CCDC22の機能解析を行い, CCDC22変異のEBV-HLHにおける役割を検討する.

研究成果の概要

EBV-HLH重症例から同定したCCDC22V38M変異の機能解析を行った。HEK293Tへの強制発現ではCCDC22のNFκB活性への影響は認めなかったが、V38M変異で細胞内局在の変化を認めた。Neuro2aのCCDC22ノックダウンでは、神経分化障害を来した。Ccdc22V38Mマウスは、自然経過では野生型との有意な差を見出すことはできなかった。MEFのRNAseqでは、サイトカイン・ケモカイン関連の遺伝子発現量の変化を認めた。本研究ではCCDC22V38M変異によるHLH発症への直接的な関与は証明できていないが、CCDC22が免疫系・神経系において重要な役割を担うことが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、難治性疾患であるEBV-HLHの重症例より同定したCCDC22新規遺伝子変異の解析を行った。本研究ではCCDC22の免疫系への関与が示唆される新知見が得られた。CCDC22については、NFκBの調節因子であることや、タンパクの細胞内輸送に関わることなど報告されているものの、まだ機能は十分に解明されていない。本研究成果を足がかりにCCDC22の機能解析が進めば、免疫系の新たな調節機構の解明や、EBV-HLHの病態解明に貢献できる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Allosteric Inhibition of c-Abl to Induce Unfolded Protein Response and Cell Death in Multiple Myeloma (2022)
  • 著者名/発表者名: Kosako Hideki、Yamashita Yusuke、Morita Shuhei、Iwabuchi Sadahiro、Hashimoto Shinichi、Matsuoka Taka-Aki、Sonoki Takashi、Tamura Shinobu
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 23 号: 24 ページ: 16162-16162
  • DOI: 10.3390/ijms232416162
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intestinal Mucosa-Associated Lymphoid Tissue Lymphoma Transforming into Diffuse Large B-Cell Lymphoma in a Young Adult Patient with Neurofibromatosis Type 1: A Case Report (2022)
  • 著者名/発表者名: Kosako Hideki、Yamashita Yusuke、Tanaka Ken、Mishima Hiroyuki、Iwamoto Ryuta、Kinoshita Akira、Murata Shin-ichi、Ohshima Koichi、Yoshiura Koh-ichiro、Sonoki Takashi、Tamura Shinobu
  • 雑誌名: Medicina 巻: 58 号: 12 ページ: 1830-1830
  • DOI: 10.3390/medicina58121830
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sudden Cardiac Death in a Patient with Thrombotic Thrombocytopenic Purpura: A Case Report (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Kikuaki、Murata Shogo、Morimoto Masaya、Mushino Toshiki、Tanaka Ken、Yamashita Yusuke、Hosoi Hiroki、Nishikawa Akinori、Tamura Shinobu、Hatakeyama Kinta、Matsumoto Masanori、Sonoki Takashi
  • 雑誌名: Hematology Reports 巻: 14 号: 2 ページ: 203-209
  • DOI: 10.3390/hematolrep14020027
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Risk Factors for Therapeutic Intervention of Remdesivir in Mild to Moderate COVID-19?A Single-Center Retrospective Study of the COVID-19 Fourth Pandemic Period in Wakayama, Japan (2022)
  • 著者名/発表者名: Tamura Shinobu、Kaki Takahiro、Niwa Mayako、Yamano Yukiko、Kawai Shintaro、Yamashita Yusuke、Tanaka Harumi、Saito Yoshinobu、Kajimoto Yoshinori、Koizumi Yusuke、Yamaue Hiroki、Nakao Naoyuki、Nojiri Takako、Hironishi Masaya
  • 雑誌名: Medicina 巻: 58 号: 1 ページ: 118-118
  • DOI: 10.3390/medicina58010118
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Progressive Massive Splenomegaly in an Adult Patient with Kabuki Syndrome Complicated with Immune Thrombocytopenic Purpura (2021)
  • 著者名/発表者名: Mushino Toshiki、Hiroi Takayuki、Yamashita Yusuke、Suzaki Norihiko、Mishima Hiroyuki、Ueno Masaki、Kinoshita Akira、Minami Koichi、Imai Kohsuke、Yoshiura Ko-ichiro、Sonoki Takashi、Tamura Shinobu
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 60 号: 12 ページ: 1927-1933
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.6694-20
  • NAID: 130008052635
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2021-06-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Erdheim-Chester disease diagnosed with right atrium tumors (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeda S, Murata S, Tane M, Yoshida K, Iwamoto R, Warigaya K, Sakaki A, Yokoya Y, Tanaka K, Tochino Y, Yamashita Y, Hosoi H, Mushino T, Nishikawa A, Tamura S, Sonoki T.
  • 雑誌名: Rinsho Ketsueki 巻: 62 ページ: 91-93
  • NAID: 130007995472
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Patient with Kabuki Syndrome Mutation Presenting with Very Severe Aplastic Anemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Tamura Shinobu、Kosako Hideki、Furuya Yoshiaki、Yamashita Yusuke、Mushino Toshiki、Mishima Hiroyuki、Kinoshita Akira、Nishikawa Akinori、Yoshiura Ko-Ichiro、Sonoki Takashi
  • 雑誌名: Acta Haematologica 巻: 145 号: 1 ページ: 89-96
  • DOI: 10.1159/000518227
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intracranial Hemorrhage in a Patient with TAFRO Syndrome Treated with Cyclosporine A and Rituximab (2021)
  • 著者名/発表者名: Akagi Yuina、Kato Takashi、Yamashita Yusuke、Hosoi Hiroki、Murata Shogo、Yamamoto Shuto、Warigaya Kenji、Nakao Taisei、Murata Shinichi、Sonoki Takashi、Tamura Shinobu
  • 雑誌名: Medicina 巻: 57 号: 9 ページ: 971-971
  • DOI: 10.3390/medicina57090971
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Heterozygous missense variant of the proteasome subunit β-type 9 causes neonatal-onset autoinflammation and immunodeficiency (2021)
  • 著者名/発表者名: Kanazawa N, Hemmi H, Kinjo N, Ohnishi H, Hamazaki J, M.H, K.A, M.T, H.S, K.N, K.S, H.Y, I.K, N.R, T.M, Y.Y, T.S, O.T, O.T, K.T, S.I, F.Y, W.N, I.Y, K.K, O.S, T.T, N.K, M.S, Y.K, Kaisho T
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1038/s41467-021-27085-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pegcetacoplan for refractory paroxysmal nocturnal haemoglobinuria associated with the C5 genetic variant (2021)
  • 著者名/発表者名: Tamura Shinobu、Hori Yoshikazu、Hiroi Takayuki、Morimoto Masaya、Yamashita Yusuke、Mushino Toshiki、Sonoki Takashi
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 196 号: 6
  • DOI: 10.1111/bjh.17963
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeting Adaptive IRE1α Signaling and PLK2 in Multiple Myeloma: Possible Anti-Tumor Mechanisms of KIRA8 and Nilotinib. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Y, Morita S, Hosoi H, Kobata H, Kishimoto S, Ishibashi T, Mishima H, Kinoshita A, Backes BJ, Yoshiura KI, Papa FR, Sonoki T, Tamura S
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: Aug 31;21(17) 号: 17 ページ: 6314-6314
  • DOI: 10.3390/ijms21176314
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 和歌山県における発作性夜間ヘモグロビン尿症に対するeculizumab療法の後方視的検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 田村 志宣、花岡 伸佳、園木 孝志、古家 美昭、堀 善和、弘井 孝幸、山下 友佑、大岩 健洋、村田 祥吾、蒸野 寿紀、西川 彰則
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 61 号: 6 ページ: 605-611
  • DOI: 10.11406/rinketsu.61.605
  • NAID: 130007869147
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two Episodes of Transfusion-related Acute Lung Injury (TRALI) Occurring within a Short Period (2020)
  • 著者名/発表者名: Akagi Yuina、Murata Shogo、Yamashita Yusuke、Tanaka Ken、Hiroi Takayuki、Mushino Toshiki、Hosoi Hiroki、Nishikawa Akinori、Tamura Shinobu、Sonoki Takashi
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 59 号: 20 ページ: 2577-2581
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.4700-20
  • NAID: 130007926297
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Brentuximab vedotin for refractory anaplastic lymphoma kinase-negative anaplastic large cell lymphoma in leukemic phase with <em>RUNX3</em> overexpression (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Yusuke、Hori Yoshikazu、Kosako Hideki、Oiwa Takehiro、Warigaya Kenji、Mushino Toshiki、Murata Shogo、Fujimoto Masakazu、Nishikawa Akinori、Murata Shin-ichi、Sonoki Takashi、Tamura Shinobu
  • 雑誌名: Hematology Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 8368-8368
  • DOI: 10.4081/hr.2020.8368
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著