クローン構造解析による骨髄異形成症候群から白血病発症までの分子病態の解明

• 研究課題/領域番号: 20K17412
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 日本医科大学
• 研究代表者: 永田 安伸 日本医科大学, 医学部, 講師 (90739575)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
• キーワード: 骨髄異形成症候群 / 次世代シーケンサー / クローン進化 / クローン構造 / 白血病

研究開始時の研究の概要

骨髄異形成症候群は造血クローンが増大し高率に白血病に移行する難治性の造血器腫瘍である。どのようなメカニズムでクローン構造が変化し白血病に進展してくのかは未だ明らかでない。申請者はがん細胞と正常細胞を明確に分画できる実験手法と遺伝子コピー数解析・次世代シークエンス技術を融合させ新たな統合的解析手法の実績があった。本研究では、MDS発症から白血病に至るまでの時系列サンプルの解析を行い、時間的・空間的なクローン進化の多様性を網羅的かつ正確に追尾し解析する。これによりMDSの分子基盤が解明され治療効果を予測する遺伝学的マーカーの探索が可能となり、有効かつ副作用の少ない新たな治療法の開発が期待される。

研究成果の概要

本研究の目的は骨髄異形成症候群から急性白血病に至る経時的試料を解析することで、腫瘍化を促進させ最終的に白血病に進展する腫瘍発症メカニズムの解明であった。
標的シークエンス解析を行うことで高感度に遺伝子変異が同定されアレル頻度に着目することでクローン進化を正確に追尾できる結果が得られた。予後や有害事象を含む臨床情報との相関解析を行うことで、BCL2阻害剤など新規薬剤に対する治療反応性がTP53やIDH1/2などの遺伝子異常によって層別化できることが明らかとなった。
これらの成果は遺伝子異常を用いて治療反応を予測し、個々の患者における最適な治療法選択の一助になるという点で非常に重要性が高いと考えた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

遺伝子変異を持つ実際の患者に最も有効な治療法を選択する手法は定まっていないため、経時的試料を解析することで、腫瘍化を促進させ最終的に白血病に進展する腫瘍発症メカニズムを明らかにし、新たな治療戦略の構築に資することを目指していた。
本成果により、治療抵抗性に関わる遺伝子異常やその特徴が明らかとなり、実際の患者に適切な治療を選択するための新たな要因となった点で学術的意義が高い。
今後、前向きな臨床試験で本成果が検証され、治療成績の改善というエビデンスが期待される点で社会的意義が高いと考える。

研究成果

• [雑誌論文] Epstein-Barr Virus-Related Hemophagocytic Lymphohistiocytosis with Central Nervous System Symptoms (2023)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi Masahiro、Nagata Yasunobu、Terasaki Yasuhiro、Takeyoshi Atsushi、Yasuda Shunichi、Honma Shunsuke、Kinoshita Ryosuke、Marumo Atsushi、Asayama Toshio、Yui Shunsuke、Wakita Satoshi、Okamoto Muneo、Kajimoto Yusuke、Inokuchi Koichi、Yamaguchi Hiroki
  • 雑誌名: 日医大誌 巻: 90 号: 1 ページ: 126-135
  • DOI: 10.1272/jnms.JNMS.2023_90-105
  • ISSN: 1345-4676, 1347-3409
  • 年月日: 2023-02-25
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Germ line <i>DDX41</i> mutations define a unique subtype of myeloid neoplasms (2023)
  • 著者名/発表者名: Makishima H, Saiki R, Nannya Y, (17人省略), Kon A, (28人省略), Maciejewski JP, Ogawa S.
  • 雑誌名: Blood 巻: 141 号: 5 ページ: 534-549
  • DOI: 10.1182/blood.2022018221
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Amplified <i>EPOR</i>/<i>JAK2</i> Genes Define a Unique Subtype of Acute Erythroid Leukemia (2022)
  • 著者名/発表者名: Takeda J, Kenichi Y, (9人省略), Kon A (12/41番目), (途中省略), Makishima H, Ogawa S
  • 雑誌名: Blood Cancer Discovery 巻: 3 号: 5 ページ: 410-427
  • DOI: 10.1158/2643-3230.bcd-21-0192
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Safety and efficacy of high‐dose cytarabine MEAM therapy and other treatments for auto‐peripheral blood stem cell transplantation: A retrospective comparative study (2022)
  • 著者名/発表者名: Yui Shunsuke、Wakita Satoshi、Nagata Yasunobu、Omori Ikuko、Kinoshita Ryosuke、Takeyoshi Atsushi、Yasuda Shunichi、Honma Shunsuke、Nakayama Kazutaka、Hirakawa Tsuneaki、Arai Kunihito、Kitano Tomoaki、Okamoto Muneo、Inokuchi Koiti、Yamaguchi Hiroki
  • 雑誌名: Asia-Pacific Journal of Clinical Oncology 巻: 19 号: 1 ページ: 136-148
  • DOI: 10.1111/ajco.13780
  • 査読あり
• [雑誌論文] A geno-clinical decision model for the diagnosis of myelodysplastic syndromes. (2021)
  • 著者名/発表者名: Radakovich N, Meggendorfer M, Malcovati L, Hilton CB, Sekeres MA, Shreve J, Rouphail Y, Walter W, Hutter S, Galli A, Pozzi S, Elena C, Padron E, Savona MR, Gerds AT, Mukherjee S, Nagata Y, Komrokji RS, Jha BK, Haferlach C, Maciejewski JP, Haferlach T, Nazha A.
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 5(21) 号: 21 ページ: 4361-4369
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2021004755
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Share Machine learning integrates genomic signatures for subclassification beyond primary and secondary acute myeloid leukemia. (2021)
  • 著者名/発表者名: Awada H, Durmaz A, Gurnari C, Kishtagari A, Meggendorfer M, Kerr CM, Kuzmanovic T, Durrani J, Shreve J, Nagata Y, Radivoyevitch T, Advani AS, Ravandi F, Carraway HE, Nazha A, Haferlach C, Saunthararajah Y, Scott J, Visconte V, Kantarjian H, Kadia T, Sekeres MA, Haferlach T, Maciejewski JP.
  • 雑誌名: Blood 巻: 138(19) 号: 19 ページ: 1885-1895
  • DOI: 10.1182/blood.2020010603
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of distinct SF3B1 hotspot mutations in relation to clinical phenotypes and response to therapy in myeloid neoplasia (2020)
  • 著者名/発表者名: Adema Vera、Khouri Jack、Ni Ying、Rogers Heesun J.、Awada Hassan、Nagata Yasunobu、Kuzmanovic Teodora、Advani Anjali S.、Gerds Aaron T.、Mukherjee Sudipto、Nazha Aziz、Saunthararajah Yogen、Madanat Yazan、Patel Bhumika J.、Sol Francesc、Nawrocki Steffan T.、Maciejewski Jaroslaw P.、Visconte Valeria、Carraway Hetty E.
  • 雑誌名: Leukemia & Lymphoma 巻: 62 号: 3 ページ: 735-738
  • DOI: 10.1080/10428194.2020.1839647
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rare germline variant contributions to myeloid malignancy susceptibility (2020)
  • 著者名/発表者名: Li Samuel T.、Wang Janet、Wei Ruipeng、Shi Ruqi、Adema Vera、Nagata Yasunobu、Kerr Cassandra M.、Kuzmanovic Teodora、Przychodzen Bartlomiej、Sole Francesc、Maciejewski Jaroslaw P.、LaFramboise Thomas
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 34 号: 6 ページ: 1675-1678
  • DOI: 10.1038/s41375-019-0701-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Machine learning demonstrates that somatic mutations imprint invariant morphologic features in myelodysplastic syndromes (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagata Yasunobu、Zhao Ran、Awada Hassan、Kerr Cassandra M.、Mirzaev Inom、Kongkiatkamon Sunisa、Nazha Aziz、Makishima Hideki、Radivoyevitch Tomas、Scott Jacob G.、Sekeres Mikkael A.、Hobbs Brian P.、Maciejewski Jaroslaw P.
  • 雑誌名: Blood 巻: 136 号: 20 ページ: 2249-2262
  • DOI: 10.1182/blood.2020005488
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Clinical impact of IDH1/2 mutations in AML patients treated with Venetoclax (2022)
  • 著者名/発表者名: Jiadan Sheng, Yasunobu Nagata, Masahiro Sakaguchi, Kunihito Arai, Junya Kuroda, Yuhei Nagao, Jiro Tadokoro, Hitoji Uchiyama, Shinya Kimura, Sayuri Motomura, Eriko Sato, Masao Ogata, Kenjiro Mitsuhashi, Jun Ando, Junya Kanda, Eri Kawata, Noriko Doki, Shinichiro Mori, Atsushi Satake, Hiroki Yamaguchi
  • 学会等名: 第84回日本血液学会学術集会
• [学会発表] The clinical and genetic features of Japanese de novo AML with IDH1/2 and SRSF2 mutations (2022)
  • 著者名/発表者名: Mika Iwakiri, Yasunobu Nagata, Jiadan Sheng, Atsushi Marumo, Satoshi Wakita, Junya Kuroda, Jiro Tadokoro, Shinya Kimura, Sayuri Motomura, Eriko Sato, Junya Kanda, Eri Kawata, Nobuhiko Uoshima, Shinichi Kako, Yoshinobu Kanda, Katsuhiro Shono, Atsushi Satake, Hiroki Yamaguchi
  • 学会等名: 第84回日本血液学会学術集会
• [図書] 血液内科 第85巻第1号 骨髄異形成症候群の個別化予後予測モデル (2022)
  • 著者名/発表者名: 永田安伸
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 科学評論社