Th1細胞型重症喘息に適応した治療薬の喘息マウスモデルによる選択

• 研究課題/領域番号: 20K17436
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分54020:膠原病およびアレルギー内科学関連
• 研究機関: 独立行政法人国立病院機構(相模原病院臨床研究センター)
• 研究代表者: 神山 智 独立行政法人国立病院機構(相模原病院臨床研究センター), 先端技術開発研究部, 研究員 (20626783)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2022年度: 390千円 (直接経費: 300千円、間接経費: 90千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2020年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: T細胞 / 気管支喘息 / アレルギー反応 / アレルギー / 喘息 / サイトカイン / Th細胞

研究開始時の研究の概要

我々は、マウスから多数のT細胞クローン株を樹立し、喘息反応との因果関係を解析してきた。重症性とステロイド抵抗を示すT細胞クローン株がTh1型であり、従来の知見に基づくTh2ターゲットの治療とは異なるアプローチが求められることに着目し、この研究を計画した。そこで近年開発が加速し、新たな治療ターゲットとして期待されている分子標的治療薬の投与効果を検証する。喘息の機序に特異性の高い分子標的治療薬の中には、白血病など他分野で治験が進められているものから承認済みのものまで多数存在するが、アレルギー疾患への適応は多くが未開である。T細胞クローンとその動物モデルから治療効果を調査し、治験の足掛かりを目指す。

研究成果の概要

治験中および承認済みの既知の分子標的治療薬より選出した候補に、遅発型喘息反応を誘発するT細胞クローンと好酸球炎症を誘発するT細胞クローンの活性抑制が確認された。これらはグルココルチコイドと相加的に抑制効果が働くことを明らかにした。しかし、動物モデルにおける細胞診断として、Th2の肺胞内好酸球浸潤は大きく抑制されたが、Th1クローンの好中球浸潤抑制は極めて限定的だった。また、Th1移入マウスモデルは、いずれも有意な呼吸指標の改善を示さなかった。細胞指標および呼吸指標において効果は限定的と言える。これらからTh1の抗原提示に依存しない生存性が喘息の難治化につながっている可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

我が国において、成人人口の3～4％の有病率とされる喘息は、新たな治療薬やガイドラインの改定が奏功しつつある一方、依然、年間おそよ2000人の死者をもたらす重大な疾患である。一方で、我が国で承認された新薬の15％は腫瘍用薬とその他の代謝性医薬品すなわちがん治療の医薬である。抗腫瘍の分子標的治療薬には、喘息と機序の一部を共通する細胞表面および細胞内シグナル経路ターゲットを持つものも含まれる。
我々は、複合的な喘息の病因・病態の中でもTh1細胞がマウス喘息モデルで難治性かつ重症化する性質を報告している。動物モデルから喘息治療への有効性を明らかにし、重症喘息治療への適応の足掛かりとなることが期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] 重症喘息のステロイド抵抗性とその制御 (2022)
  • 著者名/発表者名: 森 晶夫, 神山 智, 大友 暁美, 山口 美也子, 組谷 智恵美, 岩本 圭右, 矢野 光一, 藤田 教寛, 岩田 真紀, 永山 貴紗子, 劉 楷, 中村 祐人, 濱田 祐斗, 渡井 健太郎, 上出 庸介, 福富 友馬, 関谷 潔史, 松元 幸一郎, 谷本 安, 小林 信之, 大友 隆之, 神沼 修
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 巻: 157 号: 5 ページ: 293-298
  • DOI: 10.1254/fpj.22027
  • ISSN: 0015-5691, 1347-8397
• [学会発表] Biochemical analysis of T cell dependent bronchoconstriction (2023)
  • 著者名/発表者名: Kouyama S, Ohtomo-Abe A, Tawasaki Y, Iwata M, Nakamura Y, Hamada Y, Kamide Y, Sekiya K, Fukutomi Y, Ohtomo T, Kaminuma O, Mori A
  • 学会等名: American Academy of Allergy Asthma & Immunology Annual Meeting 2023
  • 国際学会
• [学会発表] Biochemical characterization of T cell derived bronchoconstrictor (2023)
  • 著者名/発表者名: Kouyama S, Ohtomo-Abe A, Kawasai Y, Iwata M, Nakamura Y, Hamada Y, Kamide Y, Sekiya K, Fukutomi Y, Ohtomo T, Kaminuma O, Mori A
  • 学会等名: European Academy of Allergy and Clinical Immunology Hybrid Congress 2023
  • 国際学会
• [学会発表] Biological and biochemical analysis of T cell derived bronchoconstriction (2023)
  • 著者名/発表者名: Kouyama S, Ohtomo-Abe A, Kawasaki Y, Iwata M, Nakamura Y, Hamada Y, Kamide Y, Sekiya K, Fukutomi Y, Ohtomo T, Kaminuma O, Mori A
  • 学会等名: European Respiratory Society 2023 International Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Cellular Analysis of T cell-dependent steroid-resistant asthma (2023)
  • 著者名/発表者名: Kouyama S, Ohtomo-Abe A, Kawasaki Y, Nakamura Y, Kamide Y, Sekiya K, Ohtomo T, Kaminuma O, Mori A
  • 学会等名: Asia Pacific Association of Allergy, Asthma and Clinical Immunology International Conference 2023
  • 国際学会
• [学会発表] Cellular and molecular analysis of T cell-dependent steroid-resistant asthma model (2023)
  • 著者名/発表者名: Kouyama S, Ohtomo-Abe A, Kawasaki Y, Nakamura Y, Hamada Y, Kamide Y, Sekiya K, Fukutomi Y, Ohtomo T, Kaminuma O, Mori A
  • 学会等名: Asia Pacific Society of Respirology 2023 International Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Pharmacological characterization of T cell-induced bronchoconstriction (2023)
  • 著者名/発表者名: Kouyama S, Ohtomo-Abe A, Kawasai Y, Iwata M, Nakamura Y, Kamide Y, Sekiya K, Fukutomi Y, Ohtomo T, Kaminuma, O, Mori A
  • 学会等名: World Allergy Congress 2023
  • 国際学会
• [学会発表] T cell-dependent steroid-resistant asthma is mediated by tyrosine kinases of costimulatory signal (2022)
  • 著者名/発表者名: Mori, A., Kouyama, S., Ohtomo-Abe, A., Iwamoto, K., Yano, K., Fujita, N., Iwata, M., Nagayama, K., Nakamura, Y., Hamada, Y., Watai, K., Kamide, Y., Sekiya, K., Fukutomi, Y., Ohtomo, T., Kaminuma, O
  • 学会等名: European Academy of Allergy and Clinical Immunology Hybrid Congress 2022
  • 国際学会
• [学会発表] Control of T cell-dependent steroid-resistant asthma model by several kinase inhibitors (2022)
  • 著者名/発表者名: Mori, A., Kouyama, S., Yamaguchi, M., Ohtomo-Abe, A., Iwamoto, K., Yano, K., Fujita, N., Iwata, M., Nagayama K., Ryu, K., Nakamura, Y., Hamada, Y., Watai, K., Kamide, Y., Sekiya, K., Fukutomi, Y., Ohtomo, T., Kaminuma, O.
  • 学会等名: European Respiratory Society International Congress 2022
  • 国際学会
• [学会発表] Pharmacological characterization of T cell-dependent steroid-resistant asthma model using several kinase inhibitors (2022)
  • 著者名/発表者名: Mori, A., Kouyama, S., Ohtomo-Abe, A., Kawasaki, Y., Iwata, M., Nakamura, Y., Hamada, Y., Kamide, Y., Sekiya, K., Fukutomi, Y., Ohtomo, T., Kaminuma, O.
  • 学会等名: The 26th Congress of the Asian Pacific Society of Respirology
  • 国際学会
• [学会発表] 重症喘息のステロイド抵抗性とその制御 (2022)
  • 著者名/発表者名: 森晶夫、神山智、大友暁美、山口美也子、組谷千恵美、岩本圭右、矢野光一、藤田教寛、岩田真紀、永山貴紗子、劉楷、中村祐人、濱田祐斗、渡井健太郎、上出庸介、福冨友馬、関谷潔史、松元幸一郎、谷口安、小林信之、大友隆之、神沼修
  • 学会等名: 第95回日本薬理学会年会
• [学会発表] Molecular characterization of bronchoconstriction induced by activated T cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Kouyama, S., Yamaguchi, M., Kumitani, C., Ohtomo-Abe, A., Kawasaki, Y., Iwamoto, K., Yano, K., Iwata, M., Nagayama, K., Ryu, K., Nakamura, Y., Hamada, Y., Watai, K., Kamide, Y., Sekiya, K., Fukutomi Y, Ohtomo, T., Kaminuma, O, and Mori, A.
  • 学会等名: European Respiratory Society 2021 International Congress (London, on line)
  • 国際学会
• [学会発表] Possible mechanisms of T cell-induced bronchoconstriction (2021)
  • 著者名/発表者名: Mori, A., Kouyama, S., Ohtomo-Abe, A., Ryu, K., Nakamura, Y., Hamada, Y., Watai, K., Kamide, Y., Sekiya, K., Ohtomo, T., Kaminuma, O.
  • 学会等名: Asia Pacific Association of Allergy, Asthma and Clinical Immunology International Conference 2021 (Taipei, on line)
  • 国際学会
• [学会発表] Pharmacological characterization of T cell-induced bronchoconstriction in vivo and in vitro (2021)
  • 著者名/発表者名: Mori, A., Kouyama, S., Yamaguchi, Y., Kumitani, C., Ohtomo-Abe, A., Kawasaki, Y., Iwamoto, K., Yano, K., Iwata, M., Nagayama, K., Ryu, K., Nakamura, Y., Hamada, Y., Watai, K., Kamide, Y., Sekiya, K., Fukutomi, Y., Ohtomo, T., and Kaminuma, O
  • 学会等名: European Academy of Allergy and Clinical Immunology Hybrid Congress 2021 (Madrid 8211; Krakow, on line)
  • 国際学会
• [学会発表] Pharmacological analysis of helper T cell-dependent, steroid-resistant asthma (2020)
  • 著者名/発表者名: Mori A, Kouyama S
  • 学会等名: european academy of allergy and clinical immunology 2020
  • 国際学会
• [学会発表] Pharmacological analysis of T cell-dependent, steroid-resistant asthma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Mori A, Kouyama S
  • 学会等名: european respiratory society international congress 2020
  • 国際学会