CIHHV-6の活性化機構および病原性の解明

• 研究課題/領域番号: 20K17460
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分54030:感染症内科学関連
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 遠藤 明史 東京医科歯科大学, 東京医科歯科大学病院, プロジェクト助教 (80624238)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2022年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: CIHHV-6 / HHV-6 / immunodeficiency

研究開始時の研究の概要

Human herpesvirus-6（HHV-6）は、けいれん発作や脳炎などに関わるDNAウイルスである。1990年代にこのHHV-6 がヒトゲノムの生殖細胞系に組み込まれる事（Chromosomally integrated HHV-6:CIHHV-6)が発見され、その後人口の約1％が保持している事が分かってきた。研究者は、このCIHHV-6が体内で活性化し病原性を有する事をウイルス学的および分子生物学的に確認し報告してきた。しかし詳細な活性化機構は未だ解明されておらず、またHHV-6が組み込まれる機構も未解明のままである。本研究では、これらの機構の解明を目指している。

研究成果の概要

本研究では、CIHHV-6の活性化機構の解明を目指した。CIHHV-6患者の臨床情報および臨床試料の収集を行うため、本邦の免疫不全レジストリを活用し、その中からCIHHV-6患者を同定し、臨床試料および臨床情報を収集した。研究期間中はCOVID-19の社会的影響が大きい時期であったため、それらの研究にも協力した。私達のCIHHV-6 症例は単一遺伝子IL2RG異常の免疫不全患者で活性化が見られ、該当遺伝子が活性化機構に関わったかどうかを検証するため、患者家族検体より不死化細胞株を樹立し、IL2RGをノックダウンする系の立ち上げを検討したが、系の確立に難渋しており引き続き条件の検討をしている。

研究成果の学術的意義や社会的意義

CIHHV-6患者さんを含んだ本邦の免疫不全レジストリを構築することができた。
また研究期間中はCOVID-19の社会的影響が大きかったため、それらの研究へ貢献した。CIHHV-6 症例からもEBVによる不死化細胞株の樹立が確認できた。
しかしノックダウンする系の立ち上げは通常の細胞よりも難しいことが確認された。

研究成果

• [雑誌論文] The Primary Immunodeficiency Database in Japan (2022)
  • 著者名/発表者名: Mitsui-Sekinaka Kanako、Sekinaka Yujin、Endo Akifumi、Imai Kohsuke、Nonoyama Shigeaki
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 12 ページ: 805766-805766
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.805766
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neutralizing Type I Interferon Autoantibodies in Japanese Patients with Severe COVID-19 (2022)
  • 著者名/発表者名: Eto S, Nukui Y, Tsumura M, Nakagama Y, Kashimada K, Mizoguchi Y, Utsumi T, Taniguchi M, Sakura F, Noma K, Yoshida Y, Ohshimo S, Nagashima S, Okamoto K, Endo A, Imai K, Kanegane H, Ohnishi H, Hirata S, Sugiyama E, Shime N, Ito M, Ohge H, Kido Y, Bastard P, Casanova JL, Ohara O, Tanaka J, Morio T, Okada S
  • 雑誌名: Journal of Clinical Immunology 巻: 42 号: 7 ページ: 1360-1370
  • DOI: 10.1007/s10875-022-01308-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The whole blood transcriptional regulation landscape in 465 COVID-19 infected samples from Japan COVID-19 Task Force (2022)
  • 著者名/発表者名: Wang Qingbo S.、et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 号: 1 ページ: 4830-4830
  • DOI: 10.1038/s41467-022-32276-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] X-linked recessive TLR7 deficiency in ~1% of men under 60 years old with life-threatening COVID-19 (2021)
  • 著者名/発表者名: Asano Takaki、Boisson Bertrand、Onodi Fanny, et al.
  • 雑誌名: Science Immunology 巻: 6 号: 62
  • DOI: 10.1126/sciimmunol.abl4348
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hematopoietic Cell Transplantation with Reduced Intensity Conditioning Using Fludarabine/Busulfan or Fludarabine/Melphalan for Primary Immunodeficiency Diseases (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Akira、Aoki Yuki、Ishiwata Yasuyoshi、・・・Endo Akifumi、Yasuhara Masato、Kamiya Takahiro、Mitsuiki Noriko、Ono Toshiaki、Isoda Takeshi、Yanagimachi Masakatsu、Tomizawa Daisuke、Nagasawa Masayuki、Mizutani Shuki、Kajiwara Michiko、Takagi Masatoshi、Kanegane Hirokazu、Imai Kohsuke、Morio Tomohiro
  • 雑誌名: Journal of Clinical Immunology 巻: 41 号: 5 ページ: 944
  • DOI: 10.1007/s10875-021-00966-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association between Immunoglobulin M and Steroid Resistance in Children with Nephrotic Syndrome: A Retrospective Multicenter Study in Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Udagawa T, Matsuyama Y, Okutsu M, Motoyoshi Y, Okada M, Tada N, Kikuchi E, Shimoda M, Kanamori T, Omori T, Takahashi M, Imai K,Endo A, Fujiwara T and Morio T
  • 雑誌名: Kidney360 巻: 2021 号: 3 ページ: 487-493
  • DOI: 10.34067/kid.0004432020
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cytomegalovirus Laryngitis in Primary Combined Immunodeficiency Diseases (2020)
  • 著者名/発表者名: Inoue Maiko、Isoda Takeshi、Yamashita Motoi、Tomoda Takahiro、Inoue Kento、Okano Tsubasa、Ohkawa Teppei、Endo Akifumi、Mitsuiki Noriko、Kamiya Takahiro、Yanagimachi Masakatsu、Yamamoto Kouhei、Inaba Yuichiro、Sasaki Toru、Takagi Masatoshi、Kanegane Hirokazu、Imai Kohsuke、Morio Tomohiro
  • 雑誌名: Journal of Clinical Immunology 巻: 41 号: 1 ページ: 243-247
  • DOI: 10.1007/s10875-020-00873-9
  • 査読あり