| 研究課題/領域番号 |
20K17483
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分54040:代謝および内分泌学関連
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| 研究機関 | 筑波大学 |
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研究代表者 |
大崎 芳典 筑波大学, 医学医療系, 講師 (10844821)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | HMG-CoA還元酵素 / HMGCR / スタチン / 横紋筋融解症 / 骨格筋 / Rab / ミオパチー / コレステロール |
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| 研究開始時の研究の概要 |
高コレステロール(Cho)血症の治療薬であるスタチンはCho合成経路の律速段階酵素であるHMG-CoA還元酵素(HMGCR)の阻害剤であるが，重大な副作用として横紋筋融解症が起きることが知られている．他方この副作用の詳しい発症メカニズムは未だ明らかではない．スタチンによる横紋筋融解症のモデルとして，骨格筋特異的HMGCR KOマウスを作成しこのマウスの解析によりスタチンが骨格筋に重篤な副作用を呈する分子メカニズムを明らかにすることにより，骨格筋の分化・融合・分解に深く関与する新たな重要分子の同定およびHMGCRが骨格筋におけるCho代謝をどのように司っているか新規の知見を得ることを目的とする．
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| 研究成果の概要 |
骨格筋特異的HMGCR-KOマウスの解析より筋線維の障害に先行して骨格筋のATP量が減少することが判明した。このため、HMGCRもしくはRosa26をKOしたC2C12セルラインをCrispr-Cas9を用いて作成し、Rab small GTPaseのsiRNAによるノックダウンにおいて、特にHMGCR-KO C2C12でATP量が回復するかどうかのスクリーニングを実施した。Rab 8A・8B・10・13の一群でATP量の増加が確認されたが、筋線維の形態の改善に乏しく、HMGCRのKOに伴う横紋筋融解症の原因となる分子の断定には至っていない。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
骨格筋特異的HMG-CoA還元酵素(HMGCR)-KOマウスの解析によりスタチンの筋毒性が主として生体においてもHMGCRの機能阻害で起きること、ATPの減少が骨格筋細胞の障害に先行することが明らかとなった。また、Rab small GTPaseの一群が特にATP量の減少に関与していることが判明した。しかし、どの特定のRabが影響しているか未だ完全に解明できていないが、HMGCR-KO C2C12細胞などのセルラインも確立でき、骨格筋の形成・維持に必要と思われるsmall GTPaseの候補も挙がってきており、脂質代謝が骨格筋形成において果たす役割の一部を解明できたと思われる。
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