| 研究課題/領域番号 |
20K17501
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分54040:代謝および内分泌学関連
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| 研究機関 | 順天堂大学 |
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研究代表者 |
飯田 雅 順天堂大学, 医学部, 准教授 (60751146)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
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| キーワード | インスリン生合成 / 2型糖尿病 / プロインスリンプロセシング / PC1/3 / V-ATPase / 糖脂肪毒性 / プロインスリン / インスリン / 糖尿病 / PC2 / 糖毒性 / 脂肪毒性 / 分泌顆粒内環境 / プロホルモン変換酵素 / 分泌顆粒酸性化 / GLP1製剤 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
2型糖尿病の発症過程における、インスリン生合成障害を検証する。糖質・脂質の過剰摂取が、糖毒性・脂肪毒性として膵β細胞におけるインスリン生合成にどのように影響を与えるかを細胞培養実験で解明する。また現在臨床利用されているGLP1製剤が、この過程にどのように保護的に作用するかを動物実験で解明する。これらにより新規創薬の標的機序の発見を目指す。
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| 研究成果の概要 |
耐糖能異常が進行すると血液中のプロインスリン濃度が上昇することが多数報告されており、これは膵β細胞に負荷がかかり機能不全の状態であることを示唆する指標として考えられている。本研究はこの機序を解明するため、主要なプロセシング酵素であるPC1/3がその酵素機能を酸性環境に依存することに着目した。飽和脂肪酸と高濃度グルコースにより分泌顆粒内酸性化が抑制された結果、PC1/3の酵素機能が低下しプロインスリンプロセシングが障害されることを解明した。分泌顆粒内酸性化を調節するV-ATPaseの機能が過栄養により阻害されることを新たに見出し、2型糖尿病悪化機序の一部を明らかにした。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
現状膵β細胞機能を臨床的に評価する方法は乏しく、主にインスリン分泌能を測定するのみである。本研究は膵β細胞に過剰な負荷がかかり、主要な機能の一つであるインスリン生合成が障害されることを、特にインスリン前駆体から正常にプロセシングを受けずプロインスリンとして分泌量が増加するという観点から、分子生物学的に明らかにした。血液中のプロインスリン濃度は測定が可能であり、本研究により早期に膵β細胞が機能不全の状態にあることを検知でき、早期治療介入と膵β細胞機能保持につながる可能性がある。
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