| 研究課題/領域番号 |
20K17507
|
|---|
| 研究種目 |
若手研究
|
| 配分区分 | 基金 |
|---|
| 審査区分 |
小区分54040:代謝および内分泌学関連
|
|---|
| 研究機関 | 山梨大学 |
|---|
研究代表者 |
森 健太郎 山梨大学, 大学院総合研究部, 医学研究員 (80835976)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2021-03-31
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2020年度)
|
| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2021年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
2020年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
|
|---|
| キーワード | MC4R / マクロファージ / AAA / メラノコルチン4型受容体 / 血管障害 |
|---|
| 研究開始時の研究の概要 |
肥満に伴う血管障害の詳細な分子機構は未解明である。近年、メラノコルチン4型受容体(MC4R)シグナルの活性低下が肥満、冠動脈疾患リスクを上昇させることが報告され、MC4Rシグナル活性の低下が直接的に血管障害をもたらす可能性が示唆された。すでに我々はマクロファージにおけるMC4R蛋白発現を確認済みであり、本研究ではマクロファージに発現するMC4R蛋白が直接的に血管障害を抑制することを証明する。具体的にはマクロファージを含んだ骨髄系細胞でのみMC4R発現を回復させたマウスと全身性にMC4Rを欠損したマウスにおける血管障害の程度や各マウス由来マクロファージの炎症性サイトカイン産生能を比較する。
|
| 研究実績の概要 |
これまで我々は、主に中枢神経系に発現し食欲抑制に関わる分子として知られてきたMC4Rが、動脈硬化や動脈瘤といった血管病変へ直接浸潤するマクロファージにも発現していることを確認済みであった。そこでマクロファージ上に発現するMC4Rシグナルが血管疾患発症においてどのような意義をもつのか検証した。
実験A 骨髄系細胞特異的MC4R回復（LysMCre(+/-);MC4RTB/TB）マウスとネガティブコントロール（LysMCre(-/-);MC4RTB/TB）マウスに対してAngIIが注入された浸透圧ポンプ(500ng/kg/min)を皮下に留置しAngII誘導性腹部大動脈瘤(AAA)を誘導したところ、前者においてAAA発生率やサイズの有意な減少を認めた。
実験B 実験Aで用いた2群のマウス骨髄より単離したマクロファージにおける炎症関連遺伝子発現量を比較したところ、前者において有意な減少を認め、さらに転写因子NFkBの活性が抑制されていた。
実験C 健常者（n=54）2型糖尿病患者（n=60）の血液サンプルより単球を培養し、MC4R遺伝子発現量および血漿α-MSH値、各動脈硬化マーカーの関連を検討したところ、健常者に対して2型糖尿病患者では有意に単球のMC4R遺伝子発現量が減少し、逆に血漿α-MSH値は上昇していた。また、2型糖尿病患者内における解析では、血漿α-MSH値と動脈硬化マーカーである頸動脈内膜中膜複合体厚、上腕足首間脈波伝搬速度が正の相関を示した。
本研究の以上の結果から、マクロファージ上のMC4Rシグナルが炎症関連遺伝子発現を抑制することで血管脆弱性に対して保護的に作用することを個体レベルで示した。今後腹部大動脈瘤や動脈硬化症に対する新たな治療戦略につながることが考えられる。
|
