骨格筋代謝における性の意義と個体の代謝システムの性差の解明

• 研究課題/領域番号: 20K17528
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分54040:代謝および内分泌学関連
• 研究機関: 慶應義塾大学 (2021-2022); 東京大学 (2020)
• 研究代表者: 山崎 広貴 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (60784337)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2020年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: エネルギー代謝 / 性差 / 肥満 / 糖尿病 / サルコペニア / グルココルチコイド受容体 / グルココルチコイド / 臓器連関 / 骨格筋 / 多臓器連関 / 内分泌 / 代謝異常 / 脂質異常症 / 加齢 / EPA / 代謝

研究開始時の研究の概要

性による代謝制御は、男女各々についてライフステージごとに異なる多臓器連関を形成し、肥満や糖尿病などのエネルギー代謝の異常に基づく疾患の発症に影響すると考えられる。骨格筋は体組成として顕著な性差を呈し、個体の代謝調節の性差にも影響が大きいと考えられるが、その詳細は未解明である。本研究では、様々な代謝状態において、骨格筋やその他の代謝関連臓器の多階層オミクスデータの解析を行い、骨格筋代謝の性差形成メカニズム、ならびに、骨格筋代謝の性差が個体の代謝の性差に与える影響を追究する。各種疾患（糖尿病、肥満、サルコペニアなど）に対する合理的な性差医療の実現に必要な基盤的知見の獲得が期待される。

研究成果の概要

オスのマウスの骨格筋について、加齢に伴う早期変化として握力低下と筋線維タイプ変化を示すこと、それらがエイコサペンタエン酸（EPA）経口投与により筋量変化を伴わずに抑制されることを示した。以上の知見は、メスマウスでは顕著ではなく、サルコペニアの機構の性差が示唆された。
また、肥満マウスモデル（慢性コルチコステロン投与やob/ob）における全身性の脂肪蓄積および耐糖能異常が、骨格筋特異的グルココルチコイド受容体(GR)欠損マウスでは軽減されること、かかる表現型がメスよりもオスで顕著であることを見出した。肥満や糖尿病治療について、性を考慮しながら骨格筋GRを標的とする戦略が有効である可能性を示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

マウスにおける加齢サルコペニアの早期変化を遺伝子発現レベルで示すとともに、代謝物の投与によるサルコペニアへの拮抗が可能であること、さらにそこには性差があることを見出した。これらは、性をふまえた対サルコペニア戦略につながる知見になると考えられる。
さらに、肥満における骨格筋グルココルチコイド受容体（GR）シグナルへの介入が、肥満軽減、脂肪肝軽減、筋萎縮防止、高インスリン血症是正、高血糖是正などを同時に実現しうることを示したことは、肥満に関連する病態に対する新しい予防・治療法の開発につながるものと考えられる。病態基盤に多段階的な内分泌制御があることを示した点は、学術的に重要と考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] The crucial role of muscle glucocorticoid signaling in accelerating obesity and glucose intolerance via hyperinsulinemia (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki Hiroki、Uehara Masaaki、Yoshikawa Noritada、Kuribara-Souta Akiko、Yamamoto Motohisa、Hirakawa Yasuko、Kabe Yasuaki、Suematsu Makoto、Tanaka Hirotoshi
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 8 号: 8
  • DOI: 10.1172/jci.insight.162382
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The differential diagnosis of IgG4-related disease based on machine learning (2022)
  • 著者名/発表者名: Motohisa Yamamoto, Hiroki Yamazaki, Hirotoshi Tanaka, et al.
  • 雑誌名: Arthritis Res Ther. 巻: 24 号: 1 ページ: 71-71
  • DOI: 10.1186/s13075-022-02752-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aseptic Meningitis-retention Syndrome Associated with Tocilizumab in a Patient with Idiopathic Multicentric Castleman Disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Akira Arakawa, Masaki Iizuka, Shunichi Matsuda, Erika Matsubara, Hiroki Yamazaki, Noritada Yoshikawa, Hirotoshi Tanaka, Toshihiro Yoshizawa.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 60 号: 24 ページ: 3995-3998
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.6938-20
  • NAID: 130008129490
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2021-12-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glycyrrhizin derivatives suppress cancer chemoresistance by inhibiting progesterone receptor membrane component 1 (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasuaki Kabe, Ikko Koike, Tatsuya Yamamoto, Miwa Hirai, Ayaka Kanai, Ryogo Furuhata, Hitoshi Tsugawa, Erisa Harada, Kenji Sugase, Kazue Hanadate, Nobuji Yoshikawa, Hiroaki Hayashi, Masanori Noda, Susumu Uchiyama, Hiroki Yamazaki, Hirotoshi Tanaka, Takuya Kobayashi, Hiroshi Handa, Makoto Suematsu.
  • 雑誌名: Cancers (Basel) 巻: 13 号: 13 ページ: 3265-3265
  • DOI: 10.3390/cancers13133265
  • URL: https://pure.teikyo.jp/en/publications/12bf5c55-ce9a-4604-a017-5925a61f3fc1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Eicosapentaenoic acid changes muscle transcriptome and intervenes in aging-related fiber type transition in male mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki Hiroki、Nishimura Mayu、Uehara Masaaki、Kuribara-Souta Akiko、Yamamoto Motohisa、Yoshikawa Noritada、Morohashi Ken-Ichirou、Tanaka Hirotoshi
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism 巻: 320 号: 2 ページ: E346-E358
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00184.2020
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Influence of Glucocorticoid Receptor on Sex Differences of Gene Expression Profile in Skeletal Muscle (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa Noritada、Oda Aya、Yamazaki Hiroki、Yamamoto Motohisa、Kuribara-Souta Akiko、Uehara Masaaki、Tanaka Hirotoshi
  • 雑誌名: Endocrine Research 巻: 46 号: 3 ページ: 99
  • DOI: 10.1080/07435800.2021.1884874
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Effects of acute aerobic exercise on the lipid profiles in transgender men (2022)
  • 著者名/発表者名: Mizuki Yamada, Nodoka Ikegami, Hyunjun Gam, Yuriko Nishikawa, Akira Ishikawa, Akiko Funaki, Kayoko Kamemoto, Tomoka Matsuda, Hazuki Ogata, Hirotoshi Tanaka, Hiroki Yamazaki, Mikako Sakamaki-Sunaga
  • 学会等名: American College of Sports Medicine 69th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] グルココルチコイドとサルコペニア (2022)
  • 著者名/発表者名: 田中廣壽、山崎広貴
  • 学会等名: 第95回日本内分泌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 肥満の病態における骨格筋グルココルチコイド受容体シグナルの役割 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山崎広貴、上原昌晃、栗原明子、山本元久、平川泰子、加部泰明、末松誠、田中廣壽
  • 学会等名: 第７回日本筋学学術集会
• [学会発表] 機械学習に基づくIgG4関連疾患の診断支援の試み (2021)
  • 著者名/発表者名: 山本元久、上原昌晃、山崎広貴、吉川賢忠、水島伊知郎、庄田宏文、吉藤元、川野充弘、高橋裕樹、藤尾圭志、田中廣壽
  • 学会等名: 第65回日本リウマチ学会学術集会
• [学会発表] 一過性有酸素運動がFTMの動脈スティフネスに与える影響 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山田満月、池上和、甘賢俊、西川百合子、石川明良、舟喜晶子、亀本佳世子、松田知華、緒方はづき、田中廣壽、山崎広貴、須永美歌子
  • 学会等名: 第76回日本体力医学会大会
• [学会発表] ob/obマウスの代謝異常における骨格筋グルココルチコイド受容体の意義の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山崎広貴,栗原明子,上原昌晃,西村茉優,山本元久,吉川賢忠,田中廣壽
  • 学会等名: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会