免疫チェックポイント阻害剤治療における超早期HLA拘束性内分泌バイオマーカー

• 研究課題/領域番号: 20K17541
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分54040:代謝および内分泌学関連
• 研究機関: 和歌山県立医科大学
• 研究代表者: 栗本 千晶 和歌山県立医科大学, 医学部, 助教 (90751040)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 免疫チェックポイント阻害薬 / 免疫チェックポイント

研究開始時の研究の概要

本研究の概要：HLA拘束性の抗原の交叉提示理論に着目して、がん抗原及び内分泌自己抗原に共通するエピトープ提示機構を明らかにすることで、1）内分泌irAEの超早期HLA拘束性エピトープを同定し、内分泌irAEの早期診断治療につなげること（令和2、3年度）、2）ICI治療効果判定における超早期HLA拘束性の内分泌エピトープバイオマーカーの有用性を評価して、ICIによるがん免疫療法の最適化を行う（令和3、4年度）。

研究成果の概要

本研究においては免疫チェックポイント阻害剤治療における内分泌臓器における免疫関連副作用の超早期HLA拘束性エピトープを同定し、その早期診断治療につなげるための研究を行った。その結果、甲状腺IRAEの疾患感受性HLAや甲状腺IRAEのサイトカイン・ケモカイン動態および甲状腺組織障害を明らかにした。続いて、内分泌臓器の一つである膵臓に関し免疫チェックポイント阻害剤による1型糖尿病に関し、いくつかの生化学的要素や宿主因子に重要な特徴があることを突き止めた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

免疫チェックポイント阻害剤は、がん免疫療法に用いられる新規薬剤である。免疫チェックポイント阻害剤治療の際に5割以上と高頻度に内分泌臓器における免疫関連有害事象（IRAE）が発症する。これまで、内分泌IRAEの障害臓器として下垂体、膵臓、甲状腺等が報告されてきた。しかし、内分泌IRAEの発症機序や、そのバイオマーカーは不明であった。本研究の目的は、超早期のHLA拘束性バイオマーカーを同定し、内分泌IRAEの早期診断治療につなげることである。

研究成果

• [雑誌論文] Human Leukocyte Antigens and Biomarkers in Type 1 Diabetes Mellitus Induced by Immune-Checkpoint Inhibitors (2022)
  • 著者名/発表者名: Inaba Hidefumi、Kaido Yosuke、Ito Saya、Hirobata Tomonao、Inoue Gen、Sugita Takakazu、Yamamoto Yuki、Jinnin Masatoshi、Kimura Hiroaki、Kobayashi Tomoko、Iwama Shintaro、Arima Hiroshi、Matsuoka Takaaki
  • 雑誌名: Endocrinology and Metabolism 巻: 37 号: 1 ページ: 84-95
  • DOI: 10.3803/enm.2021.1282
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Distinct clinical features and prognosis between persistent and temporary thyroid dysfunctions by immune-checkpoint inhibitors (2021)
  • 著者名/発表者名: Inaba Hidefumi、Ariyasu Hiroyuki、Iwakura Hiroshi、Kurimoto Chiaki、Takeshima Ken、Morita Shuhei、Furuta Hiroto、Hotomi Muneki、Akamizu Takashi
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 68 号: 2 ページ: 231-241
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ20-0371
  • NAID: 130007992474
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The influence of thyroid autoimmunity on pregnancy outcome in infertile women: a prospective study (2020)
  • 著者名/発表者名: Inagaki Yuko、Takeshima Ken、Nishi Masahiro、Ariyasu Hiroyuki、Doi Asako、Kurimoto Chiaki、Uraki Shinsuke、Morita Shuhei、Furukawa Yasushi、Inaba Hidefumi、Iwakura Hiroshi、Shimokawa Toshio、Utsunomiya Tomoko、Akamizu Takashi
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 67 号: 8 ページ: 859-868
  • DOI: 10.1507/endocrj.ej19-0604
  • NAID: 130007891735
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autoimmune polyglandular syndrome type 2 and autoimmune hepatitis with thymoma-associated myasthenia gravis: case report (2020)
  • 著者名/発表者名: Inaba Hidefumi、Ariyasu Hiroyuki、Iwakura Hiroshi、Kurimoto Chiaki、Ueda Yoko、Uraki Shinsuke、Takeshima Ken、Furukawa Yasushi、Morita Shuhei、Nakayama Yoshiaki、Ohashi Takuya、Ito Hidefumi、Nishimura Yoshiharu、Akamizu Takashi
  • 雑誌名: BMC Endocrine Disorders 巻: 20 号: 1 ページ: 1-4
  • DOI: 10.1186/s12902-020-0498-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Predictive and sensitive biomarkers for thyroid dysfunctions during treatment with immune‐checkpoint inhibitors (2020)
  • 著者名/発表者名: Kurimoto Chiaki、Inaba Hidefumi、Ariyasu Hiroyuki、Iwakura Hiroshi、Ueda Yoko、Uraki Shinsuke、Takeshima Ken、Furukawa Yasushi、Morita Shuhei、Yamamoto Yuki、Yamashita Shimpei、Katsuda Masahiro、Hayata Atsushi、Akamatsu Hiroaki、Jinnin Masatoshi、Hara Isao、Yamaue Hiroki、Akamizu Takashi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: - 号: 5 ページ: 1468-1477
  • DOI: 10.1111/cas.14363
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 免疫チェックポイント阻害剤による 1 型糖尿病の臨床的特徴およびリスク因子 (2022)
  • 著者名/発表者名: 稲葉秀文、海道陽介、伊藤沙耶、廣畠知直、松岡孝昭、井上元
  • 学会等名: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 免疫チェックポイント阻害剤による1型糖尿病の分子遺伝学的解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 稲葉秀文、森田修平、朝井勇晶、海道陽介、小杉大輔、伊藤沙耶、廣畠知直、松岡孝昭、井上元
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会近畿地方会
• [学会発表] 免疫チェックポイント阻害剤による 1 型糖尿病の血中バイオマーカー (2021)
  • 著者名/発表者名: 稲葉秀文、海道陽介、小杉大輔、伊藤沙耶、廣畠知直、松岡孝昭、井上元
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会近畿地方会（2021年10月30日開催）国立京都国際会館
• [学会発表] 免疫チェックポイント阻害剤による甲状腺障害のバイオマーカー (2020)
  • 著者名/発表者名: 栗本 千晶(和歌山県立医科大学 内科学第一講座), 稲葉 秀文, 北原 千愛, 小瀬川 真美, 中尾 友美, 上田 陽子, 辻 智也, 浦木 進丞, 竹島 健, 山岡 博之, 森田 修平, 古川 安志, 岩倉 浩, 有安 宏之, 古田 浩人, 西 理宏, 赤水 尚史
  • 学会等名: 第93回 日本内分泌学会年次学術集会
• [学会発表] 免疫チェックポイント阻害剤による 劇症1型糖尿病の臨床経過 (2020)
  • 著者名/発表者名: 稲葉秀文、有安宏之、岩倉浩、栗本千晶、森田修平、廣畠知直、井上元、西理宏、古田浩人
  • 学会等名: 日本糖尿病学会第57回近畿地方会