肝炎治療薬プロパゲルマニウムの免疫賦活化を介した乳がんに対する抗腫瘍効果の解明

• 研究課題/領域番号: 20K17556
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分55010:外科学一般および小児外科学関連
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 安東 由貴 九州大学, 大学病院, 医員 (50869568)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2022年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 乳がん / ドラッグリポジショニング / プロパゲルマニウム / 免疫賦活化 / CCL2 / 免疫能賦活化 / CD8

研究開始時の研究の概要

近年ドラッグリポジショニングが薬剤開発期間の短縮や医療費抑制の点で注目されている。慢性B型肝炎治療薬であるプロパゲルマニウム（PG）がCCL2/CCR2経路を阻害し前転移ニッチ形成を抑制することで転移を抑制することが見出され（J Clin Invest 2015）、臨床応用を見据えた進行胃癌での臨床試験（論文投稿中）や乳癌患者を対象とした安全性評価のための医師主導型治験（UMIN000022494）により、腫瘍組織への直接的な抗腫瘍効果を認め、探索的解析により免疫能賦活化作用の可能性が示唆された。本研究では、PGの直接的抗腫瘍効果のメカニズムを免疫賦活化作用に注目して解明することを目的とする。

研究成果の概要

本研究では治験で得た血液サンプル、腫瘍組織を用いて解析を行った。血液サンプルではマルチサイトカインケモカインを測定し、PG投与群で変化を認めるサイトカインを特定した。腫瘍組織でのRNAシーケンス解析ではPG投与群でCD8発現上昇を認め免疫組織化学染色でも確認した。乳癌細胞をマウスに移植しマウス実験で検証し、免疫組織化学染色で同様の結果が得られた。
PGによる腫瘍組織での免疫賦活化メカニズムとして、PG投与群で変化を認めたサイトカインケモカインの影響でCD8陽性T細胞が活性化していると考えられたため今後検討していく。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本邦において悪性腫瘍は3大死因の一つである。近年、ある疾患に有効な治療薬から、別の疾患に有効な薬効を見つけ出すドラッグリポジショニングが開発期間の短縮や医療費の抑制の点で注目されている。今回肝炎治療薬であるプロパゲルマニウムを乳がんに対する抗腫瘍効果およびメカニズムを検討した。今後乳がんでの臨床応用が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Dynamic Changes in Peripheral Systemic Immunity Markers During Chemotherapy in HER2-negative Advanced Breast Cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Takaaki Masuda, Hiroaki Ueo, Yuta Okumura, Yuichiro Kai, Yuki Ando, Ken Masuguchi, Miwa Kitagawa , Akihiro Kitagawa, Naoki Hayashi, Yusuke Tsuruda, Yuichi Hisamatsu, Shuji Suehiro, Hirofumi Ohmura, Kenji Fujiyoshi, Fumiaki Tanaka, Koshi Mimori
  • 雑誌名: Cancer Genomics Proteomics 巻: 2 号: 2 ページ: 182-194
  • DOI: 10.21873/cgp.20373
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 術後 1 年目に肺転移をきたした若年発症の 非浸潤性乳管癌の 1 例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 安東由貴
  • 雑誌名: 乳癌の臨床 巻: 36 ページ: 419-426
  • 査読あり
• [雑誌論文] 10.1159/000517854 (2021)
  • 著者名/発表者名: Takaaki Masuda Osamu Niizeki Takashi Niizeki Kenji Fujiyoshi Yuki Ando Hiroshi Niizeki Koshi Mimori
  • 雑誌名: Case Reports in Oncology 巻: 14 号: 3 ページ: 1261-1265
  • DOI: 10.1159/000517854
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of a patient receiving combination therapy with paclitaxel plus bevacizumab and adoptive activated αβ T-cell immunotherapy in advanced breast cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Takaaki Masuda, Atsushi Nonami, Fumiaki Tanaka, Yuki Ando, Masatoshi Eto, Koshi Mimori
  • 雑誌名: The Breast Journal 巻: 26 号: 12 ページ: 2420-2423
  • DOI: 10.1111/tbj.14108
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Expression Level of PD-L1 (CD274) mRNA in Peripheral Blood Is a Potential Biomarker for Predicting Recurrence in Breast Cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Masuda T et al
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 40 号: 7 ページ: 3733-3742
  • DOI: 10.21873/anticanres.14362
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] NET-CAGE法による乳がんエンハンサー活性化領域の同定 (2022)
  • 著者名/発表者名: 安東由貴、増田隆明、久松雄一、藤吉健児、田中文明、三森功士
  • 学会等名: 第30回日本乳癌学会学術総会
• [学会発表] Development of risk assessment of distant metastasis in ductal carcinoma in situ of the breast (2022)
  • 著者名/発表者名: Yuki Ando, Takaaki Masuda, Miwa Kitagawa, Takanari Tatsumi, Chihiro Matsumoto, Shohei Shibuta, Yuya Ono, Yuki Miyata, Kiyotaka Hosoda, Yoshiki Hiraki, Katsushi Dairaku , Yusuke Nakano, Masahiro Hashimoto, Tadashi Abe , Yushi Motomura ,Yuichi Hisamatsu , Takeo Toshima , Yusuke Yonemura and Koshi Mimori
  • 学会等名: 第60回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] Genomic characterizations of Japanese breast cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Yuki Ando, Takaaki Masuda, Kiyotaka Hosoda, Yoshiki Hiraki, Katsushi Dairaku, Yusuke Nakano, Masahiro Hashimoto, Tadashi Abe, Yushi Motomura, Yuichi Hisamatsu, Takeo Toshima, Yusuke Yonemura, Koshi Mimori
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 乳がんにおいてSETBP1はがんの進展を抑制する (2022)
  • 著者名/発表者名: 安東由貴、増田隆明、林直樹、橋本雅弘、中野祐輔 、大楽勝司、阿部正、斉藤秀幸、大里祐樹、中野貴文、高橋純一、久松雄一、戸島剛男、米村祐輔、三森功士
  • 学会等名: 第122回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 再発乳癌における各種化学療法施行中の末梢血リンパ球数および好中球リンパ球比の変化と治療効果との関連 (2022)
  • 著者名/発表者名: 増田隆明、上尾裕昭、安東由貴、久松雄一、藤吉健児、田中文明、三森功士
  • 学会等名: 第30回日本乳癌学会学術総会
• [学会発表] 乳がんにおいてSET Binding Protein1( SETBP1)はがんの進展を抑制する (2022)
  • 著者名/発表者名: 安東由貴、増田隆明、林直樹、橋本雅弘、中野祐輔、大楽勝司、阿部正、斉藤秀幸、大里祐樹、中野貴文、高橋純一、久松雄一、戸島剛男、米村祐輔、三森功士
  • 学会等名: 第122回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] Clinical significance of SETBP1 expression in breast cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yuki Ando, Takaaki Masuda, Naoki Hayashi, Kenichi Mochizuki, Tadashi Abe, Hideyuki Saito,Yuki Ozato, Takafumi Nakano, Kensuke Koike, Yushi Motomura, Takahashi Junichi,Takeo Toshima, Yuichi Hisamatsu, Yusuke Yonemura, Koshi Mimori
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 日本人特有な新規乳癌ドライバー遺伝子PLECの特徴 (2021)
  • 著者名/発表者名: 安東由貴、増田隆明、藤吉健児、田中文明、上尾裕昭、三森功士
  • 学会等名: 第29回日本乳癌学会学術総会
• [学会発表] 化学療法が著効し露出した腋窩部への皮弁移植で緩和再建を行い自宅退院が可能となった再発乳癌の1例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 安東由貴、増田隆明、高橋純一、戸島剛男、久松雄一、米村祐輔、三森功士
  • 学会等名: 第258回福岡外科集談会
• [学会発表] Whole exome sequencing analysis of Japanese breast cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuki Ando, Takaaki Msauda, Miwa Noda, Hajime Otsu, Kazuki Takeishi, Yusuke Yonemura, Masaki Mori and Koshi Mimori
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 乳癌再発の予測バイオマーカーとしての血中pre-microRNA-488発現 (2020)
  • 著者名/発表者名: 安東由貴、増田隆明、藤吉健児、田中文明、大野真司、三森功士
  • 学会等名: 第28回日本乳癌学会学術総会
• [学会発表] 大腸癌の増殖を促進する新規がん遺伝子候補SLC12A9の同定 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中野貴文、増田 隆明、斉藤 秀幸、大里 祐樹、小齊 啓祐、高尾 誠一朗、加藤 一樹、小林 雄太、本村 有史、小池 健輔、高橋 純一 、安東 由貴、大津 甫、武石 一樹、米村 祐輔、三森 功士
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Transdusin beta-like 2(TBL2)は肺腺癌における新規候補がん遺伝子である (2020)
  • 著者名/発表者名: 小斉啓祐、増田 隆明、安東 由貴、高尾 誠一朗、加藤 一樹、小林 雄太、小池 健輔、高橋 純一、本村 有史、大津 甫、武石 一樹、米村 祐輔、内田 博喜、田川 哲三、森 正樹、三森 功士
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] FA経路遺伝子の一つであるFANCEは肝細胞癌診断の有望なバイオマーカーとなりうる (2020)
  • 著者名/発表者名: 高橋純一、増田 隆明、北川 彰洋、小林 雄太、高尾 誠一朗、本村 有史、安東 由貴、大津 甫、武石 一樹、米村 祐輔、森 正樹、三森 功士
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 大腸癌における新規候補癌遺伝子GET4の生物学的意義の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小池健輔、増田 隆明、松本 佳大、小林 雄、本村 有史、高橋 純一、安東 由貴、大津 甫、武石 一樹、米村 祐輔、中川 尚志、三森 功士
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] DCIS術後1年目に肺転移を来した 若年性乳癌の1例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 安東由貴、増田隆明、小齋啓祐、高橋純一、大津甫、武石一樹、米村祐輔、田中文明、 三森功士
  • 学会等名: 第257回福岡外科集談会
• [学会発表] 大腸癌における原発巣から転移巣形成への進化について (2020)
  • 著者名/発表者名: 小林雄太、長山聡、新井田厚司、安東由貴、松本佳大、大津甫、内田博喜、増田隆明、水島恒和、森正樹、江口英利、土岐祐一郎、鈴木穣、柴田龍弘、三森功士
  • 学会等名: 第1回癌学会若手の会
• [学会発表] weeklyパクリタキセル＋ベバシズマブ療法が著効し腋窩動脈出血を来した腋窩リン パ節再発乳癌の１例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 安東由貴、増田隆明、松本佳大、大津甫、内田博喜、三森功士
  • 学会等名: 第17回日本乳癌学会九州地方会