| 研究課題/領域番号 |
20K17580
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分55010:外科学一般および小児外科学関連
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
奥村 晋也 京都大学, 医学研究科, 特定病院助教 (70830032)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
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| キーワード | 臓器保存 / 心停止肝移植 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
心停止後ドナーからの肝移植（心停止肝移植）はドナーの不足を補う新しい肝移植医療として注目されているが、肝臓（グラフト）の虚血時間が長く、移植肝が長時間の低酸素状態にさらされる。そのため、移植後の肝障害（虚血再灌流障害）が強く、グラフトの機能不全や虚血性胆管障害を高率に発症し、予後不良である。本研究では、ラットおよびブタの心停止肝移植モデルを用いて、心停止肝グラフトの機能改善を目指した新しい臓器保存法の開発を行う。臓器摘出前後および臓器保存中に、グラフト肝に効率的な酸素化を行うことで、心停止肝グラフト機能の改善を目指す。
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| 研究実績の概要 |
心停止後ドナーからの肝移植（心停止肝移植）はドナーの不足を補う新しい肝移植医療として注目されているが、肝臓（グラフト）の虚血時間が長くなることから、移植肝が長時間の低酸素状態にさらされる。そのため、移植後の肝障害（虚血再灌流障害）が強く、グラフトの機能不全や虚血性胆管障害を高率に発症し、通常の脳死肝移植に比べて術後成績および予後が不良であり、その改善策が強く望まれている。本研究では、ラット心停止肝移植モデルを用いて、臓器保存液に酸素化を行うことで、グラフト肝に十分な酸素化を行うことで、心停止肝グラフト機能の改善を目指す。
まず、マイクロサージェリーを用いた安定したラット心停止肝移植モデルを確立した。前年度に引き続き、心停止時間を30分から60分の間で段階的に設定した心停止肝グラフトを使用した。レシピエントラットに実際に心停止肝グラフトを移植し、移植後の虚血再灌流傷害の程度について評価を行った。臓器保存液の酸素化を行った群と、通常の単純冷保存群での比較検討を行った。
移植後の肝逸脱酵素、胆道系酵素、血管内皮障害マーカー、脂質酸化ストレスマーカーは、酸素化群において虚血再灌流傷害の軽減が認められた。血漿中のサイトカインアッセイ、HE染色による傷害のスコアリング、TUNEL免疫染色によるアポトーシスのスコアリングでも、酸素化群で虚血再灌流傷害の軽減が認められた。ATPアッセイでは、酸素化群で改善を認めた。また、生存率は、酸素化群で良好な成績であった。以上より、グラフト機能の改善を確認した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
安定したラット心停止肝移植モデルを確立し、臓器保存中の酸素化がグラフト機能に与える影響について、良好な成績を得た。
臓器保存液の酸素化を行い、グラフトの酸素化を行う実験ではグラフト機能の改善を認めた。続いて、機械灌流保存を用いて効率的に酸素化を行うことで、さらにグラフト機能の改善を得られるかどうか、引き続き検討を進める。
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| 今後の研究の推進方策 |
機械灌流保存を行った肝グラフトを使用し、レシピエントへの移植実験を行う。対照群として、通常の単純冷保存群、単純冷保存に酸素化を加えた群の2群を設定し、移植後肝虚血再灌流障害の比較検討を行う。さらに、ドナーの心停止直後に灌流ポンプを用いてドナー体内での酸素化を行い、心停止後から臓器摘出までの間のグラフトの低酸素状態を改善し、移植肝の機能を改善できるかどうかの検討を行う。
臓器保存中の酸素化を行うことで一定のグラフト機能改善効果を得ていることから、機械灌流保存で効率的にグラフトの酸素化を行うことで、さらなるグラフト機能改善を期待したい。また、臓器摘出前のドナー体内でのグラフト肝の低酸素状態を改善することができればさらに心停止肝グラフトの機能改善を期待できる可能性があるため、検討を進めたい。
また、臓器保存液については、より効率的に酸素化を行えるように改良を進めたい。
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