腫瘍選択的融解アデノウイルスのエクソソームを介した直接的なアブスコパル効果の検討

• 研究課題/領域番号: 20K17617
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分55020:消化器外科学関連
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 垣内 慶彦 岡山大学, 大学病院, 医員 (70868356)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2020年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 細胞外小胞 / ウイルス療法 / アブスコパル効果 / アデノウイルス / ドラッグデリバリーシステム / がん治療 / エクソソーム / 転移

研究開始時の研究の概要

エクソソームは、細胞から分泌されるの小胞体で、細胞間情報伝達に重要な役割を担っているとされる。新規治療法であるアデノウイルスを用いたがんウイルス療法は、局所投与による強力な抗腫瘍効果と全身性の抗腫瘍免疫の増強が期待される治療法であるが、遠隔部腫瘍に対する直接的な効果に関しては不明な点が多い。本研究では、申請者らが臨床応用に向けて開発中の腫瘍選択的融解アデノウイルス製剤（テロメライシン）を用い、局所投与した腫瘍から分泌されるエクソソームが、遠隔部腫瘍へと到達した後に及ぼす治療効果に関して検討を行い、テロメライシンのエクソソームを介した遠隔部腫瘍に対する直接的な新規治療メカニズムの解明を目指す。

研究成果の概要

本研究では、腫瘍融解ウイルス（OBP-301）で治療後に分泌されるエクソソームにOBP-301が搭載（Exo301）されていることをまず確認した。そしてExo301はOBP-301と同様に強力な抗腫瘍効果をもち、また同様の作用機序を示すことも確認した。その後免疫のあるマウスの背側に腫瘍を2個作成し、片側のみを治療したところ未治療の腫瘍でも抗腫瘍効果を示した。またエクソソーム分泌阻害剤を投与したところ、抗腫瘍効果は減弱した。同様の実験を免疫のないマウスで行ったところ完全に抗腫瘍効果が消失し、アブスコパル効果にエクソソームも関与していることを示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、OBP-301のエクソソームを介した全身性の直接的な抗腫瘍効果メカニズムの解明した。OBP-301の投与は腫瘍への局所投与に限定されるため、遠隔転移部への治療効果は期待できないと考えられていたが、本研究での結果、エクソソームを介した直接的な全身性の治療効果は全く新しい治療メカニズムであり、本研究の成果はOBP-301のみならずウイルス療法全体の魅力をさらに高め、実臨床への応用へと役立つ研究結果であると言える。

研究成果

• [雑誌論文] Local oncolytic adenovirotherapy produces an abscopal effect via tumor-derived extracellular vesicles (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiko Kakiuchi, Shinji Kuroda, Nobuhiko Kanaya, Kento Kumon, Tomoko Tsumura, Masashi Hashimoto, Chiaki Yagi, Ryoma Sugimoto, Yuki Hamada, Satoru Kikuchi, Masahiko Nishizaki, Shunsuke Kagawa, Hiroshi Tazawa, Yasuo Urata, Toshiyoshi Fujiwara
  • 雑誌名: Molecular Therapy 巻: 29 号: 10 ページ: 2925-2930
  • DOI: 10.1016/j.ymthe.2021.05.015
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Extracellular vesicle-mediated distant signaling; Systemic adenovirotherapy via immune activation and cytotoxicity (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiko Kakiuchi
  • 学会等名: The 80th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 国際学会
• [学会発表] Local oncolytic adenovirotherapy produces an abscopal effect via tumor-derived extracellular vesicles (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiko Kakiuchi
  • 学会等名: The 27th Annual Meeting of Japan Society of Gene and Cell Therapy
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞外小胞がもたらす腫瘍融解アデノウイルス療法の全身性免疫賦活と局所細胞毒性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 垣内 慶彦
  • 学会等名: 第37回 日本DDS学会学術集会
• [学会発表] Innovative exosome-based therapeutics; Local oncolytic adenovirotherapy inducing the abscopal effect via exosome (2020)
  • 著者名/発表者名: 垣内慶彦、黒田新士、金谷信彦、公文剣斗、津村朋子、橋本将志、八木千晶、杉本龍馬、菊地覚次、西﨑正彦、香川俊輔、浦田泰生、藤原俊義
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会