| 研究課題/領域番号 |
20K17636
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分55020:消化器外科学関連
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| 研究機関 | 弘前大学 |
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研究代表者 |
原 裕太郎 弘前大学, 医学部附属病院, 医員 (60836732)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
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| キーワード | 膵星細胞 / 浸潤性膵管癌 / 2型糖尿病 / 癌関連線維芽細胞 / 膵導管癌 / 糖尿病 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
膵導管癌 (PDC)は予後不良な疾患であり、その機序に間質の線維化がある。2型糖尿病 (T2DM) はPDCの予後不良因子であるが、機序は不明である。高血糖に起因する終末糖化産物、及びその受容体(RAGE)を介したシグナルは、T2DM合併症の発症機序の1つであり、PDCの増殖、進展に関与することが知られている。PDCと膵星細胞(PSC)がクロストークを引き起こし、PDCの悪性度が増強するが、RAGEシグナルを介した経路は明らかになっていない。本研究は、T2DMにおけるRAGEを介したPDCおよびPSCへの影響を解明し、PDCに対するRAGEシグナルを標的とした新規治療法の確立を目的とする。
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| 研究実績の概要 |
2型糖尿病と浸潤性膵管癌の関係を解明するために研究を開始した。2型糖尿病における膵癌細胞の増殖と膵星細胞のクロストークを解明するために実験を行っていたが、その過程で膵星細胞には複数の細胞集団が存在し2型糖尿病によりその細胞集団に変化が生じていることを発見した。8週齢のC57BL6Jマウスおよびdb/dbマウスより重層単離法によりPSCを単離しシングルセル解析を施行した。PSCの細胞不均一性およびCxcl13陽性膵星細胞の存在を証明した。マーカー遺伝子としてsca1陽性かつCxcl13陽性細胞がCxcl13陽性PSCであることが明らかになった。Cxcl13陽性膵星細胞の発現遺伝子解析により、血管新生に関するエンリッチメントが増強していることが明らかになった。そして、2型糖尿病モデルマウスではCxcl13陽性PSCが減少していることがあきらかになった。フローサイトメトリーを使用して、Cxcl13陽性PSCの単離を行った。皮下移植モデルを作成し、Cxcl13陽性PSCと共に移植した腫瘍 (Cxcl13陽性PSC1.0*105+膵癌細胞株1.0*105)では腫瘍形成が起きないことが明らかになった。腫瘍細胞数を増やし移植したところ腫瘍形成を得た(Cxcl13陽性PSC 1.0*105+膵癌細胞株2.0*105)。4週間の観察後に摘出した腫瘍のマイクロアレイ解析で、Cxcl13陽性PSCと共に移植した腫瘍では免疫応答が増強し、B細胞を中心としたリンパ球浸潤が亢進していることが明らかになった。以上の結果より、PSCにはCxcl13陽性PSCという希少集団が存在し、血管新生およびB細胞を中心とした腫瘍免疫を活性化することにより浸潤性膵管癌を抑制することが証明された。
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