腹膜偽粘液腫の発症・進展の分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 20K17641
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分55020:消化器外科学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 高根 希世子 東京大学, 医科学研究所, 助教 (60756112)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 腹膜偽粘液腫 / DNAメチル化 / KRAS / GNAS / オルガノイド / 腹膜偽粘液種 / 大腸癌

研究開始時の研究の概要

腹膜偽粘液腫は、腫瘍細胞から分泌されるゼラチン様物質が腹腔内に貯留し、腹部膨満や腹痛などの様々な症状を呈する。100万人に1-2人の稀な疾患であり、5年生存率が30％～50％と報告されているが、患者の大多数は再発を繰り返し、複数回の手術の実施など、患者のQOLは必ずしも高くない。そこで本申請課題では、腹膜偽粘液腫の発生・進展に関わる遺伝子変化を明らかにし、その治療標的遺伝候補を同定する。

研究成果の概要

虫垂や卵巣を原発とする腫瘍が進展し、腹膜播種をきたす腹膜偽粘液腫(Pseudomyxoma peritonei:PMP)は、腫瘍細胞から分泌されるゼラチン様物質が腹腔内に貯留し、腹部膨満や腹痛などの様々な症状を呈する。1患者の大多数は再発を繰り返し、再発に対する複数回の手術の実施など、患者のQOLは必ずしも高くない。今回我々は腫瘍検体15検体、非癌部粘膜8検体を用い、DNAメチル化網羅的解析を行った。その結果、PMPは少なくとも2群に分類されることを証明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

PMPは稀な腫瘍であるが、比較的早期に腫瘍が進展し、広範な腹膜転移をきたす。膵臓の乳管内乳頭粘液性腫瘍(IPMN)も、高頻度にKRASおよびGNASの変異が認められ、PMPと共通した機序で腫瘍が発生または進展している可能性が高い。このことは、PMPの発がんメカニズム解明と、新たなバイオマーカー、治療標的分子の探索により、がんの転移の抑制や、IPMNや腹膜播種などの治療に役立つ可能性があることを意味している。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of odontogenic ameloblast associated as a novel target gene of the Wnt/β-catenin signaling pathway. (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi K, Horie C, Takane K, Ikenoue T, Nakagawa S, Isobe Y, Ota Y, Ushiku T, Tanaka M, Fujishiro J, Hoshino N, Arisue A, Nishizuka S, Aikou S, Shida D, Furukawa Y.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 114(3) 号: 3 ページ: 948-960
  • DOI: 10.1111/cas.15657
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Motile sperm domain containing 1 is upregulated by the Wnt/β-catenin signaling pathway in colorectal cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Horie Chiaki、Zhu Chi、Yamaguchi Kiyoshi、Nakagawa Saya、Isobe Yumiko、Takane Kiyoko、Ikenoue Tsuneo、Ohta Yasunori、Tanaka Yukihisa、Aikou Susumu、Tsurita Giichiro、Ahiko Yuka、Shida Dai、Furukawa Yoichi
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 24 号: 2 ページ: 282-282
  • DOI: 10.3892/ol.2022.13402
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Application of targeted nanopore sequencing for the screening and determination of structural variants in patients with Lynch syndrome (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Kiyoshiら著者24名. Kazuo Tamura 16番目の著者
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 66 号: 11 ページ: 1053-1060
  • DOI: 10.1038/s10038-021-00927-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cancer-associated IDH mutations induce Glut1 expression and glucose metabolic disorders through a PI3K/Akt/mTORC1-Hif1α axis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Liu Xun、Yamaguchi Kiyoshi、Takane Kiyoko、Zhu Chi、Hirata Makoto、Hikiba Yoko、Maeda Shin、Furukawa Yoichi、Ikenoue Tsuneo.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 16 号: 9 ページ: 0257090-0257090
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0257090
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ロングリードシーケンスによるリンチ症候群患者のミスマッチ修復遺伝子の構造異常の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 池上恒雄, 山口貴世志, 笠島理加, 清水英悟, 高根希世子, 山口類, 井元清哉, 宮野悟, 古川洋一
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会
• [学会発表] ポリオウイルス受容体PVRL4はFOSによって転写制御される (2022)
  • 著者名/発表者名: 七宮知之 , 高根希世子, 山口貴世志 , 池上恒雄 , 藤幸知子 , 米田美佐子 , 甲斐知惠子 , 古川洋一
  • 学会等名: 分子生物学会
• [学会発表] 虫垂原発腹膜偽粘液腫の網羅的DNAメチル化解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 蔡庭偉, 高根希世子, 山口貴世志, 池上恒雄, 太田泰徳, 合田良政, 清松知充, 矢野秀朗, 古川洋一
  • 学会等名: 日本癌学会学術総会
• [学会発表] ポリオウイルス受容体PVRL4はFOSによって転写制御される (2022)
  • 著者名/発表者名: 七宮知之 , 高根希世子, 山口貴世志 , 池上恒雄 , 藤幸知子 , 米田美佐子 , 甲斐知惠子 , 古川洋一
  • 学会等名: 日本癌学会学術総会
• [学会発表] Genetic analysis of pediatric malignant peritoneal mesothelioma (2021)
  • 著者名/発表者名: Kiyoko Takane, Tingwei Cai, Kiyoshi Yamaguchi, Tsuneo Ikenoue, Yasunori Ohta, Yoshimasa Gohda, Tomomichi Kiyomatsu, Hideaki Yano, Yoichi Furukawa
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Analysis of genome-wide DNA methylation in pseudomyxoma peritonei originated from appendiceal and ovarian cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Kiyoko Takane, Kiyoshi Yamaguchi, Tsuneo Ikenoue, Yoshimasa Gohda, Tomomichi Kiyomatsu, Hideaki Yano, Masaki Fukuyo, Motoaki Seki, Atsushi Kaneda, Yoichi Furukawa
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] PVRL4, a receptor for measles virus, is transcriptionally regulated by FOS (2021)
  • 著者名/発表者名: Tomoyuki Nanamiya, Kiyoko Takane, Kiyoshi Yamaguchi, Tsuneo Ikenoue, Tomoko Fujiyuki, Misako Yoneda, Chieko Kai, Yoichi Furukawa
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 進行卵巣癌における腹水細胞診の意義 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松浦 基樹、西村 庸子、玉手 雅人、磯山 響子、寺田 倫子、岩崎 雅宏、磯部 友見子、畠山 晴良、高根 希世子、山口 貴世志、池上 恒雄、古川 洋一
  • 学会等名: 第62回 日本婦人科腫瘍学会学術講演会
• [学会発表] 子宮体がんスクリーニングにおける子宮内膜液状化細胞診検体を用いた遺伝子解析の有用性 (2020)
  • 著者名/発表者名: 松浦 基樹、玉手 雅人、西村 庸子、磯山 響子、寺田 倫子、岩崎 雅宏、磯部 友見子、畠山 晴良、高根 希世子、山口 貴世志、池上 恒雄、古川 洋一、斎藤 豪
  • 学会等名: 第52回 日本臨床分子形態学会
• [学会発表] 麻疹ウイルス受容体PVRL4はBACH1により転写調節される (2020)
  • 著者名/発表者名: 高根 希世子, 山口 貴世志, 池上 恒雄, 藤幸 知子, 米田 美佐子, 甲斐 知恵子, 古川 洋一
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会